肥胖對呼吸功能的影響及機制

高玉葉,徐 海,孫 妍

(1.山東第一醫科大學,山東 濟南 250021; 2.濰坊醫學院臨床醫學院,山東 濰坊 261053; 3.山東第一醫科大學附屬省立醫院 兒內科,山東 濟南 250021)

隨著生活水平的提高,人們生活方式發生改變,越來越多的人群存在肥胖問題。國外、國內肥胖的發生率越來越高,目前肥胖已經成為全球性問題。肥胖是一種能量不平衡的狀態,是指機體內脂肪含量過多或分布異常,導致的一種慢性代謝性疾病,通過改變器官功能損害健康。國內對6～18歲兒童肥胖的標準定義為體質指數(body mass index, BMI)超過中國性別和年齡別BMI值參考標準[1]。2016年,在全球范圍內,女孩肥胖患病率達到5.6%,男孩達到了7.8%,全世界約有0.5億女孩和0.74億男孩肥胖,成年肥胖女性達到3.9億,成年肥胖男性達到2.81億[2]。根據《中國超重/肥胖醫學營養治療指南(2021)》,截止2019年,我國成人超重/肥胖的發生率超過50%,在兒童和青少年中,6歲以下和6～17歲的人群超重/肥胖率分別達到10.4%和19.0%[3]。肥胖可以引起糖尿病、腦卒中、冠狀動脈疾病、高血壓、呼吸系統疾病、骨關節炎和膽結石等多器官功能損傷,加深了解并積極防治肥胖及并發癥成為保障國家衛生健康的重要任務。

1 肥胖影響呼吸功能的研究意義

肥胖患病率逐漸上升,許多呼吸系統疾病的患病率、發病率也在增加。肥胖是哮喘、睡眠呼吸暫停綜合征、慢性阻塞性肺疾病等多種疾病的重要誘因。嚴重肥胖還會引起肥胖低通氣綜合征(obesity hypoventilation syndrome, OHS),導致低氧血癥和高碳酸血癥,長期影響會導致呼吸衰竭、肺動脈高壓、右心室肥厚以及右心功能不全等[4]。呼吸困難在肥胖人群中更為常見[5],相對于正常體重的人群來說,沒有基礎疾病的肥胖患者容易出現呼吸困難。肥胖對呼吸系統的影響需要進一步深入研究。

2 肥胖相關呼吸系統疾病

肥胖是多種呼吸系統疾病的誘因,隨著BMI的升高,呼吸系統疾病的發生率也在增高。肥胖影響睡眠時的呼吸功能,從而導致睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnoea, OSA)。2～18歲的兒童和青少年睡眠呼吸暫停綜合征的患病率在0.1%～13%之間[6]。 OSA是由呼吸暫停-低通氣指數進行量化后,在睡眠中每小時發生呼吸暫停和低通氣的次數,以上呼吸道狹窄為特征。OSA主要表現為反復發作的間歇性缺氧,導致多種并發癥的發生,最主要的是高血壓、心血管疾病[7],引起氧化應激,從而產生炎癥反應。OSA引起的間歇性低氧血癥同時伴有高碳酸血癥時,會通過交感神經的激活,導致血壓升高。

嚴重肥胖還會引起OHS,對呼吸功能產生影響,引起氣道順應性減低,導致機體發生低氧血癥及高碳酸血癥,從而累及全身各個系統。OHS是在缺乏神經肌肉、機械或代謝原因導致低通氣的情況下,肥胖、睡眠呼吸紊亂和日間高碳酸血癥共同作用而發生[8]。重度OHS伴有呼吸困難、面色紫紺、下肢水腫等臨床表現,長期低氧血癥和高碳酸血癥會導致呼吸衰竭、肺動脈高壓等嚴重疾病,隨著病情加重會危及生命,26%～50% OHS 最終呼吸衰竭,3 年病死率高達12%～32%[4]。早期識別肥胖低通氣并及時治療可以改善預后。

許多研究都表明肥胖與哮喘之間存在聯系。成年肥胖患者更容易導致哮喘,女性尤為明顯,美國苗條女性和肥胖女性哮喘患病率分別為7.9%和14.6%[9]。臺灣兒童健康研究數據顯示,在風險因素(肥胖、體力活動、心肺健康、睡眠呼吸障礙和睡眠質量)中,肥胖與哮喘風險相關性最大[10]。同樣有研究發現,脂肪增加預測年輕人哮喘的最敏感時期似乎是在青春期前[11]。孕期母親的肥胖和體重增加會增加后代產生哮喘的風險。2014年全球哮喘防治創議將肥胖型哮喘單獨分型, 定義為伴有肥胖的哮喘, 炎癥反應以中性粒細胞浸潤為主,喘息、氣道阻塞、氣道重建等癥狀更重,糖皮質激素治療不敏感。

研究報道同樣提示肥胖會加重肺部炎癥。近期新型冠狀病毒引起肺部嚴重炎癥多有發生,肥胖與新冠肺炎病死率之間存在正相關[12]。有研究發現肥胖型哮喘較普通哮喘演變為嚴重哮喘的風險更高[13]。另外,兒童肥胖可加速免疫系統細胞發育、功能的負相改變,降低免疫系統對疫苗和病原體的反應[14],從而引起肥胖患者呼吸道炎癥患病率增加。肥胖與未定潛能克隆造血高度相關,促炎狀態可以增強未定潛能克隆造血進展為更顯著的血液腫瘤[15]。肥胖會增加癌癥的發病率,如子宮內膜癌、胃癌、肝癌、腎癌等均有相關報道。

3 肥胖對呼吸功能的影響

肥胖對呼吸系統的影響分為癥狀性呼吸困難和功能性肺功能改變。肥胖患者的呼吸模式發生了變化,從休息開始就表現出來:呼吸速度快,正常(非淺表)流量,分鐘通氣增加。有研究表明,在代謝正常人群中,肥胖本身會影響呼吸功能[16]。休息時的肥胖患者表現為快速淺呼吸,呼吸頻率增加,對缺氧的通氣反應性也在增加,肥胖患者的呼吸肌耗氧量更高。

肥胖可導致肺生理和力學的重大改變,從而對呼吸系統產生功能性影響。Park等[17]研究發現高脂肪增加與較低的肺功能相關,特別是中心性肥胖(也稱腹型肥胖),對亞洲中年普通人群的肺功能有顯著影響。中心性肥胖的特點是脂肪堆積在軀干部和腹部,內臟器官脂肪增加。縱隔和腹腔脂肪沉積降低呼吸系統的順應性,改變呼吸方式,導致肺容積減小,與肥胖的嚴重程度成正比。胰島素抵抗與第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume, FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity, FVC)較低有關,代謝綜合征也與肥胖青少年FEV1 /FVC降低具有相關性[18]。

超重或肥胖的成年人出現限制性肺功能損傷, FEV1和FVC較低,FEV1/FVC比值正常,肺容量減少[19]。兒童期是肺組織快速生長和呼吸力學發生顯著變化的時期[20-21],肥胖兒童FEV1/FVC降低,是由于肺部生長和氣道大小之間的不對稱造成的[22-23]。肥胖合并哮喘的兒童和青少年比正常體重的同齡人有更低的肺容量,包括功能剩余容量、呼氣儲備容量和剩余容量,表明肥胖的影響可能取決于肥胖的年齡、嚴重程度和持續時間。

肥胖對肺通氣功能損害已經得到了廣泛的認識,肺換氣方面的影響尚不明確。在肺彌散功能方面,關于肥胖患者肺對一氧化碳擴散能力(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO)的研究結果存在矛盾。DLCO是CO轉移系數和肺泡體積的乘積。Enache等[24]研究發現,通過參考方程調整肺泡體積的DLCO值,肥胖組與對照組之間的差異消失,提示低肺容量是肥胖患者DLCO降低和CO轉移系數升高的主要原因。有研究發現肥胖患者的DLCO增加,慢性阻塞性肺疾病中肥胖患者的DLCO可能降低。

4 肥胖影響呼吸功能的可能機制

肥胖對呼吸功能的影響始于脂肪的臨界分布。中心性肥胖(即脂肪分布在胸部、腹部和內臟器官)比外周性肥胖(即脂肪分布在臀部、大腿、手臂和腿部的皮下組織)對肺功能的影響更直接[25]。中心性肥胖對肺功能的主要影響取決于腹容量的增加和胸內脂肪的存在,這些脂肪促進了膈肌的位移,減少了肺容量,特別是功能剩余容量和呼氣儲備容量,由此也證實了肥胖對肺功能的影響具有明顯的機械效應。

值得關注的是,肥胖會引發全身炎癥,有證據證明與肺功能下降有關。在健康隊列中,較高的C反應蛋白和白細胞介素6(IL-6)與較低的FEV1和FVC相關。肥胖和相關慢性炎癥被認為會導致胰島素抵抗,C反應蛋白和IL-6較高是胰島素抵抗的危險因素。McNeill等[26]研究發現通過C反應蛋白和IL-6水平確定的全身炎癥,以及通過胰島素抵抗的穩態模型評估測量的胰島素抵抗,與主要以限制性生理學為標志的肺功能障礙有關,包括FEV1、FVC和DLCO降低,FEV1/FVC保持不變。

肥胖會干擾免疫系統對病原體的反應,其機制包括淋巴組織的完整性、白細胞的發育和功能、補體系統激活以及先天和適應性免疫反應的協調。有證據表明,Nod樣受體蛋白3炎性小體作為參與炎癥的多聚體蛋白,對包括脂肪組織和肺臟在內的多器官產生多重有害影響[27]。飽和脂肪酸可誘導Nod樣受體蛋白3的合成和活化,激活促炎因子IL-1和IL-18。而脂肪組織中的脂肪細胞會產生脂肪因子如瘦素和趨化因子IL-8,從而招募中性粒細胞聚集,進一步促進炎癥。干擾素基因刺激物(stimulator of interferon genes, STING)參與肺部疾病(如肺損傷、肺部感染和肺纖維化)的炎癥反應。與正常體重患者相比,肥胖患者在人CD68肺巨噬細胞中的STING水平增加,抑制STING可降低肥胖小鼠的炎性細胞因子水平并減輕了肺組織病理改變[28]。在肥胖小鼠的肺組織中,STING和促炎細胞因子(如腫瘤壞死因子α,IL-6和干擾素β)水平顯著增加[28]。

肥胖存在慢性炎癥狀態[29-30]。脂肪組織,以前被認為是一個被動的存儲器官,現在越來越多地被認為是一個在能量穩態中起積極作用的大型內分泌器官。脂肪組織的內分泌功能取決于其分泌激素、因子和稱為“脂肪因子”的蛋白質信號的能力,這些蛋白質信號負責代謝和促炎作用。在肥胖患者中,脂肪組織的功能障礙導致促炎脂肪因子的釋放增加。研究表明內臟脂肪量的增加與代謝綜合征有關,而代謝綜合征與青少年和成人的肺功能受損有關[31],對呼吸系統功能產生重要影響。肥胖對呼吸系統影響機制的深入研究,有望能為肥胖的器官損害提供治療靶點。

5 肥胖影響呼吸功能的治療對策

肥胖對呼吸功能存在明顯損害性影響,防治肥胖對于改善呼吸功能具有重要意義。兒童肥胖是一個多因素的疾病,主要可控風險因素是飲食攝入失衡、久坐行為和缺少體育活動。肥胖的防治需要系統并規范的治療,通過營養、運動、行為、藥物、手術,以及心理支持等方式進行多學科規范化的防治。需要制定與BMI、年齡和性別相關的中度或更大的能量限制的臨床方案,以指導兒童和青少年肥胖和嚴重肥胖的針對性管理。生活方式改變療法,包括飲食和身體活動的改變,支持行為改變策略,是兒童肥胖治療的基石。結合體育活動、營養和行為改變的干預措施是預防和減少兒童超重和肥胖的最有效方法[32]。成功完成生活方式改變,被證明可以改善血脂異常、高血壓狀況、血糖控制、胰島素敏感性、功能活動能力、運動耐受性和生活質量。體重控制后,皮下脂肪減少在改善呼吸功能方面起著重要作用,并提高生活質量,效果欠佳者,可考慮藥物與手術治療。Umemura等[33]報道,腹腔鏡袖狀胃切除術可以顯著改善肥胖患者在休息、工作和劇烈運動等時的呼吸困難。胸部脂肪組織減少可降低對肺擴張和肺容量的影響。

總之,作為社會性健康問題,控制肥胖對于提高全民健康水平,防治呼吸系統等多器官并發癥具有重要意義。肥胖對呼吸功能的影響機械效應研究相對較多,炎癥反應以及胰島素抵抗等代謝因素也發揮一定作用。本文通過關注肥胖對呼吸功能的影響及機制,強調了體重控制的重要性,亦對改善肥胖狀態下呼吸功能提供了潛在靶點。