肥胖與慢性炎癥關聯機制研究進展

王亞楠 黃昆侖 仝濤

摘 要：綜述了肥胖與慢性炎癥關聯機制的研究進展，以期為肥胖的機制研究、食品功能成分開發、新藥研發，以及臨床治療等提供科學依據。

關鍵詞：肥胖；發病機制；炎癥反應

世界衛生組織（WHO）最新全球評估數據顯示，自1975年以來，世界肥胖人數已增長近3倍；2016年，18歲（含）以上成年人中逾19億人超重，其中超過6.5億人肥胖，分別占總人口數達39%、13%；2016年，超過3.4億名5～19歲兒童和青少年超重或肥胖，從1975年的僅4%大幅上升到2016年的18%以上；2019年，估計有3 820萬5歲以下兒童超重或肥胖，其中近一半生活在亞洲［1］。在中國，2020年12月發布的《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》指出我國成年居民超重肥胖超過50%，6～17歲、6歲以下兒童青少年超重肥胖率分別達到19%和10.4%。肥胖已成為影響國民生命健康的因素，如肥胖人群中心血管疾病（主要是心臟病和中風）［2-6］的發病率和死亡率顯著高于正常人群，肥胖人群又多數伴有糖尿病［7］發生，肥胖患者高血壓［8］發生率也明顯高于體重正常患者，另外骨關節炎［9-10］以及各種癌癥［11］等悉數報道均有肥胖的危險因素存在。所以對于肥胖的發病機制的探究以及相關藥物的研發已刻不容緩。

炎癥是當機體受到外界刺激時的一種協調反應，從而使機體的內環境以及內環境和外環境之間達到新的均衡。肥胖引發的炎癥反應涉及炎性細胞因子和急性蛋白（如C-反應蛋白）的系統性增加、白細胞向炎癥組織的聚集、脂肪組織白細胞的激活和組織纖維化等［12］。過去幾十年的研究中，對肥胖發病機制研究中發現肥胖與炎癥存在密切聯系，與其他感染、自身免疫性疾病不同，由肥胖引起的炎癥則屬于一種機體固有免疫系統的低強度激活，并伴隨時間推移影響機體穩態。肥胖患者體內環境中的炎癥是由多器官共同參與介導，與代謝相關的重要器官以及信號通路長期均受到負面影響。肥胖最直接相關脂肪組織不僅作為脂類能量的儲存場所，還是人體重要的內分泌器官，同時參與免疫系統的相互作用［13］。有研究提示，肥胖患者體內白色脂肪細胞不斷膨脹、缺氧和壞死就會引發后續一系列代謝性炎癥反應。Shan等［14］的研究也提示，肥胖條件下巨噬細胞肌醇依賴性酶-1α能夠阻遏巨噬細胞的M2極性活化，進而誘發脂肪組織炎癥。Razolli等［15］在小鼠肝臟和脂肪中研究受肥胖影響的基因調控網絡中觀察到巨噬細胞基因穩定且過度表達。多種炎癥信號輸入也會導致代謝紊亂，如M1經典活化的巨噬細胞發出的自分泌和旁分泌信號會影響脂肪細胞的胰島素信號和脂肪生成，而未刺激或M2活化的巨噬細胞則不會產生這些影響［16］。另外，肥胖可誘發大腦和脂肪組織中的炎癥通路的激活，促使維持胰島素和瘦素敏感性的生理反應失調。

本文就近年來從炎癥反應的角度對肥胖發病機制中涉及到的不同組織細胞和分子機制進行綜述，以期為肥胖等相關疾病的機制研究、食品功能成分開發、新藥研發，以及臨床治療等提供新思路和新策略。

1 肥胖與慢性炎癥反應的關系

肥胖發病機制涉及脂肪組織、胰腺胰島、下丘腦、肝臟肌肉以及腸道等不同部位的慢性炎癥反應，接下來就不同部位的炎癥反應進行介紹。

1.1 脂肪組織

肥胖引起的代謝能量失調導致機體能量過剩，過多的甘油三酯累積在白色脂肪組織（WAT）中，導致脂肪生成增加，脂肪細胞肥大、增生、內分泌功能紊亂以及慢性低度炎癥等［17-18］。脂肪組織根據其自身結構功能和細胞組分的不同又分為皮下脂肪、內臟脂肪等，不同的脂肪組織中又包含有前脂肪細胞、脂肪細胞、成纖維細胞以及免疫細胞等。當機體處于正常與肥胖不同狀態時，免疫細胞的組成存在較大差異，如在肥胖狀態下，巨噬細胞的數量、位置、表型都會發生顯著性改變，內臟脂肪巨噬細胞數目占比可從正常狀態的10%～15%升高到肥胖狀態的40%～50%［19］。另外，肥胖過程中，脂肪組織的中巨噬細胞逐漸發生轉化，M2型細胞逐漸向M1型細胞發生轉化，M1型細胞增多，M2型減少，M1/M2比例發生變化。除巨噬細胞自身發生改變外，肥胖人群中，在脂肪組織中Th1和CD8+T細胞分泌的干擾素（IFN-γ）的增加又反過來刺激M1型巨噬細胞的分化，通過調節氧化反應、新陳代謝等促進巨噬細胞浸潤［20-21］。Elgazar-Carmo等［22］研究提示，中性粒細胞在脂肪組織炎癥中也有重要功能，高脂飲食小鼠模型中，中性粒細胞是免疫細胞中最早聚集于脂肪組織，從高脂飲食喂養的第3～90天整個過程中都有觀察到大量中性粒細胞聚集于脂肪組織中，最大差異倍數達正常飲食小鼠模型中中性粒細胞數目的20倍。肥胖小鼠脂肪組織TNF、IL-6、IL-1分泌增加，促炎細胞因子表達增加［23］。此外，脂肪組織中炎癥反應的輸入還包括內質網應激、脂肪組織缺氧、脂肪細胞死亡等［24］。

1.2 胰腺胰島

肥胖是引起2型糖尿病（T2DM）的重要危險因素，肥胖者常表現為胰島素抵抗，高胰島素血癥和糖耐量減低。Toll樣受體（TLR-4）信號通路是外源性或內源性炎癥相關分子激活的主要促炎通路之一，其配體和下游產物在T2DM和高危個體中系統性增加。在分離的人胰島中，脂多糖（LPS）依賴TLR4誘導IL-1、IL-6、IL-8、TNF的產生，嚴重影響胰島細胞的生存和功能，He等［25］研究發現，肥胖者組的TLR4反應增強，與正常組相比，胰島中IL-1、IL-6和IL-8表達水平升高。TLR4的激活導致了人胰島復雜的多細胞炎癥反應，包括細胞分裂，細胞因子的產生和巨噬細胞在胰島的富集，在肥胖患者中，TLR4反應的放大可能會加速細胞損傷以及糖尿病的進展。

此外，有研究指出，肥胖動物模型的胰島中髓系細胞（主要是單核細胞和巨噬細胞）數量增加［26］。Ehses等［27］對肥胖相關胰島巨噬細胞的綜合分析發現高脂飲食組C57BL/6J小鼠和GK大鼠胰腺中巨噬細胞數量增加，此外，T2DM組的胰島釋放大量的炎性細胞因子和趨化因子，如IL-6、IL-8、CXCL1、粒細胞集落刺激因子、巨噬細胞炎性蛋白1等。Wei等［28］研究發現，肥胖相關的胰島炎癥主要由巨噬細胞介導，而適應性免疫細胞的參與作用微乎其微。此外，胰島巨噬細胞也影響細胞的胰島素分泌能力，通過這些機制，駐留在胰島的巨噬細胞為肥胖的炎癥反應奠定基礎［29］。

1.3 下丘腦

下丘腦是一個關鍵參與調節能量穩態的重要腦區，其中，下丘腦中葉（MBH）的弓形核（ARC）起著重要的調控作用。ARC由兩個功能拮抗的神經元群組成，即刺鼠相關蛋白（AgRP）/神經肽Y （NPY）神經元和阿黑皮素原（POMC）/可卡因和安非他明調節轉錄肽（CART）神經元［30］。有研究提示，星形膠質細胞和小膠質細胞均參與了能量穩態的調節，高脂肪飲食引起的下丘腦炎癥會使能量穩態失調，導致胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良和肥胖［31-34］。De Souza等［35］報道高脂飲食通過激活JNK（c-Jun N-terminal kinase）和NF-κB（nuclear factor-κB）通路，誘導Wistar大鼠促炎細胞因子如IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達，從而誘發下丘腦炎癥，改變胰島素信號轉導。Holland等［36］研究提示，高脂飲食的攝入激活C57BL/6J小鼠下丘腦炎癥信號通路，導致食物攝入和營養儲存增加，其主要原因是代謝產物如二酰基甘油和神經酰胺在下丘腦積聚，并誘導中樞神經系統中的瘦素和胰島素抵抗。Wang等［37］研究發現，肥胖引發的下丘腦炎癥是由交感神經系統發出的信號產生的，交感神經系統能誘導脂肪組織的炎癥變化，以應對神經損傷。下丘腦炎癥的相關研究發現，炎癥信號有兩種不同生理作用，即炎癥信號在某些情況下產生負能量平衡（厭食癥），而在其他情況下產生正能量平衡（體重增加），就中樞系統的整體調控作用，兩種不同的生理作用也為進一步針對下丘腦炎癥調控機體肥胖或代謝性疾病靶點研究提供方向。

1.4 肝臟

肥胖、T2DM、高脂血癥等單獨或共同構成非酒精性脂肪肝（NAFLD）的易感因素。肥胖伴有肝臟脂肪變性者中發現，炎癥和代謝的許多信號都發生升高（如JNK、TLR4和內質網應激），與肥胖對脂肪組織的影響相似，NAFLD與M1/Th1細胞因子的增加和免疫細胞數量的增加有關［38］。NAFLD的發生和發展是一個持續而復雜的病理生理過程，肝細胞、Kuffer細胞、肝星形細胞和NK細胞等在整個發病過程中都發揮重要作用。越來越多的研究發現，Kuffer細胞在肥胖者肝組織炎癥反應的啟動和發展過程中發揮重要作用，Kuffer細胞M1-M2極化表型的動態變化與肝組織脂肪變性程度緊密相關。抗炎脂肪因子脂聯素通過抑制促炎細胞因子TNF-α表達并增加抗炎因子（IL-10）表達來促進M2型Kuffer細胞極化［39］。

1.5 肌肉

高脂飲食小鼠骨骼肌中促炎巨噬細胞增加，與人類的代謝風險標志物相關［40］。Saghizadeh等［41］研究發現，肥胖患者骨骼肌中有炎癥細胞因子的產生和炎癥反應的增加。肌細胞通過模式識別受體（TLR4）對炎癥信號信號作出反應，TLR4功能缺失的動物骨骼肌氧化能力增強，空腹甘油三酯和非酯化游離脂肪酸水平降低，炎癥還與浸潤巨噬細胞有關，巨噬細胞在肥胖肌肉中被誘導，并具有M1極化特性［42］。Laurentius等［43］研究發現，在老齡雄性SD大鼠中，高脂飲食誘導的肌肉損失與長鏈脂肪酸酯的大量沉積以及骨骼肌組織中炎癥標志物RANTES、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）和MIP-2水平的升高有關。除此之外，單核細胞和巨噬細胞的遷移與肌肉損傷和修復也存在內在的聯系［44］。

1.6 腸道

數以萬億計的微生物生活在腸道中，被統稱為腸道微生物群［45］。微生物在腸道的定植過程在產前就已開始，出生后仍會繼續寄居，并受到孕齡、分娩方式（自然分娩或剖腹產）、飲食（母乳喂養或嬰兒配方奶粉）、衛生和抗生素暴露等因素的調節［46］。全身性LPS在健康人群中濃度低，但在肥胖人群中濃度較高，在高脂飲食期間，腸道微生物群被改變，從而導致腸道通透性和菌群代謝產物水平的增加。研究表明，LPS啟動了與肥胖和胰島素抵抗有關的炎癥相關過程［47-48］。LPS的結構中含有脂質A，能夠通過腸緊密連接漏出或滲透乳糜微粒穿過胃腸道粘膜，乳糜微粒是將膳食甘油三酯和膽固醇從腸道吸收到血漿的脂蛋白，一旦到達全身循環，LPS就會浸潤肝臟或脂肪組織，引發先天性免疫反應［49］。LPS與血漿LPS結合蛋白（LBP）結合，激活位于巨噬細胞細胞膜上的受體蛋白CD14，由此所產生的復合物結合巨噬細胞表面的TLR4，觸發信號轉導，激活基因的表達編碼炎癥信號產物，如NF-κB和激活蛋白1 （AP-1）等［50］。Kim等［51］研究發現，高脂肪飲食誘導腸道微生物群改變，通過TLR4信號通路，增加腸管內毒素水平和血漿內內毒素水平，加重小鼠的炎癥和肥胖。肥胖狀態下，黏膜相關恒定T細胞（MAIT）在脂肪組織中通過誘導M1巨噬細胞以MR1依賴的方式極化，在腸道中通過誘導微生物群失調和腸道完整性喪失導致代謝功能障礙。MAIT細胞配體抑制劑的治療顯示其作為一種對抗炎癥、生態失調和代謝紊亂的策略的潛力［52］。

2 肥胖進程中涉及到的信號傳導方式

許多信號分子介導炎癥和肥胖等代謝性疾病，將代謝性問題轉化為慢性炎癥問題，接下來將重點介紹幾種在肥胖過程中參與調節的信號傳導方式。

2.1 模式識別受體

模式識別受體（PRRs）是一類主要表達于固有免疫細胞表面、非克隆性分布、可識別一種或多種病原體相關分子模式（PAMP）的識別分子，其與病原生物表面的PAMP的相互識別和作用是啟動固有免疫應答的關鍵［53］。其中Toll樣受體（TLR）信號研究最受關注，其將膳食脂肪酸與代謝綜合征聯系起來［54］。哺乳動物的TLR是I型跨膜蛋白，具有大的胞外結構域，包括多個豐富的亮氨酸重復結構，這些結構在受體之間差異很大，細胞內結構更為保守，主要由稱為Toll/IL-1受體（TIR）同源結構域的定義明確的結構域組成［55］。TLRs廣泛表達，但表達的特定亞群在不同組織和細胞類型之間差異很大。例如，單核細胞和巨噬細胞表達除TLRs 3和9之外的所有TLRs，髓樣樹突狀細胞表達TLRs 1、2、5、6和8，漿細胞樣樹突狀細胞只表達TLRs 7和9［56-57］。在TLR家族中，TLR4研究最為清楚，研究結果表明，飽和脂肪酸（SFAs）作為TLR4激動劑，并觸發其炎癥反應。其作用方式主要有以下：（1）SFAs被CD14-TLR4-MD2復合物識別并觸發炎癥通路，作用途徑類似于LPS［58］。高脂飲食攝入后，SFAs會導致腸道菌群的改變，產生過量LPS，增強這種天然TLR4配體數目［58］。（2）此外，代謝性內毒素血癥可以導致氧化應激，從而產生致動脈粥樣硬化的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和氧化磷脂，觸發CD36-TLR4-TLR6炎癥反應［59］。大量SFAs消耗轉化增加了血脂和弱氧化低密度脂蛋白（mmLDL）、oxLDL的形成。與oxLDL不同，mmLDL參與CD14-TLR4-MD2炎癥通路的激活。這些分子可以通過髓樣分化因子（MyD88）誘導TLR4炎癥反應和/或MyD88通路，進而促進促炎的轉錄因子（NF-κB）的表達［60］。

TLR激活下游的細胞內信號通過多種途徑發生，這些途徑可能依賴于或獨立于適配體蛋白MyD88，MyD88依賴的信號通路有助于導致肥胖的下丘腦炎癥。TLR/IKKβ信號傳導終點NF-κB，最終發揮減弱促炎癥基因的轉錄［61］，高脂飲食引起的NF-κB敏感基因之一是蛋白激酶Ikke，通過抑制產熱作用，維持體重和胰島素抵抗［62］。核苷酸寡聚結構域樣受體（NLRs）家族也能在多種情況下感知由肥胖引起的信號，NLRs可被壓力或死亡細胞危險信號激活，并動員白細胞對這些刺激產生抑制組織損傷的作用［63］。在巨噬細胞中，NLR的激活刺激NLRP3炎性小體，通過Caspase-1誘導IL-1和IL-18的產生，這些途徑導致慢性高血糖的胰腺細胞死亡，并影響糖尿病的進展［64］。

2.2 神經酰胺

神經酰胺酰鏈長度從C14∶0到C30∶0不等，其中C16∶0是胰島素敏感性和脂肪酸氧化的關鍵負調節因子［65］。代謝和炎癥之間的一個關鍵共同點可能在于細胞內脂類物質如神經酰胺和鞘脂質的平衡［66］。神經酰胺和其他刺激因子，如脂肪酸、促炎性細胞因子、氧化和內質網應激等，激活JNK、NF-κB、TLR途徑，在肥胖中觸發炎癥和胰島素抵抗，抑制神經酰胺的產生可阻礙SFAs對胰島素抵抗的誘導［67-68］。在大鼠下丘腦側腦室給予外源性神經酰胺后，發現下丘腦出現炎癥和內質網應激，能量穩態受損導致肥胖［69］。神經酰胺被視為下丘腦中胃饑餓素和瘦素信號的下游介質，神經酰胺水平的增加促進進食和體重增加［70］。TLR4激活下游的影響不僅限于NF-κB的激活，LPS和SFAs誘導神經酰胺合成依賴于包括下丘腦和肌肉在內的許多代謝組織中的TLR4，在這些組織中神經酰胺的生成可以通過Akt抑制胰島素信號通路。胰島素致敏激素脂聯素通過刺激神經酰胺酶活性，調節神經酰胺和鞘氨醇-1-磷酸之間的平衡，增強神經酰胺分解代謝，對多種細胞類型具有促進胰島素敏感性和抑制促炎通路的積極作用［71］。在人皮下脂肪組織中發現C16：0神經酰胺增加，在女性中與脂聯素水平也呈現負相關關系［72］。

2.3 JNK和內質網應激

除NF-κB以外，肥胖還可以通過IKK /NF-κB共享上游途徑激活胰島素反應性組織中的JNK，從而影響胰島素、高血糖和炎性細胞因子等應激信號。與其他炎癥信號成分相比，JNK在肥胖癥造血細胞和非造血細胞中的不同作用得到了證實，JNK1和JNK2異構體均參與代謝調控，而JNK1對DIO的保護作用更為突出［73］。JNK1在非造血細胞中控制體重和能量消耗，與IKK信號通路一樣，JNK1也調節下丘腦信號；下丘腦中JNK1的失活保護小鼠免受DIO的損傷［74］。造血細胞中JNK1的失活不會改變肥胖，但足以減輕肥胖引起的炎癥，對代謝產生有利影響［75］。內質網應激分子途徑的下游激活似乎與多種代謝組織（如下丘腦、脂肪組織）中的JNK1和IKK /NF-κB激活途徑密切相關［76］。肥胖患者普遍激活內質網應激信號，而內質網應激的藥物抑制可逆轉代謝功能障礙［77］。

3 肥胖的抗炎機制治療

現行肥胖的治療策略主要包括通過醫學手段的營養指導治療，減少飲食中能量攝取，減少久坐不動等行為方式，增加運動量。藥物治療主要有像節食和鍛煉輔助治療藥物芬特明，其作用可能是通過介導下丘腦釋放兒茶酚胺從而降低食欲，但尚不明確其確切作用機制并且存在多種副作用［78］。許多其他治療藥物，如二乙基丙胺、西布曲明、氯沙卡素，被開發用于治療肥胖，但也有部分藥物存在眾多不良反應，如高血壓、脈搏變化、頭痛、頭暈、惡心、抑郁等嚴重副作用。食品中天然生物活性化合物具有較好的安全性以及相應的藥理活性，因此，飲食干預療法已成為治療肥胖和代謝性疾病的有前途的工具。水果、蔬菜、堅果、藥草和香料等都是富含生物活性植物化學物質的植物性食物，例如，食物中含有的酚類化合物、類黃酮、植物甾醇和類胡蘿卜素等植物活性物質對肥胖等代謝性疾病有一定的預防和治療潛力。

4 展望

炎癥在肥胖的發生與發展中起著至關重要的作用，然而，仍有許多矛盾有待解決，如下丘腦炎癥如何引起肥胖和厭食癥兩種不同作用的、先天免疫系統在維持肥胖中的作用如何、炎癥信號的慢性激活與急性炎癥信號之間存在怎樣的異同等。因此需要對引起疾病表型的不同細胞（如巨噬細胞、脂肪細胞和淋巴細胞）、細胞因子等有更深入的認識。一系列研究提示，食品中的生物活性成分表現出來良好的藥理活性，并且具備良好的安全性，食品中的生物活性化合物為新型功能食品開發、藥物研發等提供巨大的寶庫。因此，通過對食品中的活性成分的作用機理目前缺乏深入研究，亟待進一步考察，所以針對上述問題，可以從炎癥角度出發系統闡述慢性炎癥與肥胖的關聯性，通過食品中活性成分的生物功效探討，希望為其進一步開發研制提供啟示和思路。

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Abstract：The paper reviewed the pathogenesis of obesity and chronic inflammation in recent years to provide new ideas and strategies for the mechanism research，research of food functional ingredients，new drug development，and clinical treatment of obesity.

Keywords：obesity；pathogenesis；inflammation