新生兒鈉牛磺膽酸共轉運多肽缺陷病2例報道及文獻回顧

丁海燕,陳 琪,張連紅△

1.武漢科技大學醫(yī)學院,湖北武漢 430000;2湖北省天門市第一人民醫(yī)院新生兒科,湖北天門 431700

鈉牛磺膽酸共轉運多肽(NTCP)缺陷病是由于溶質轉運蛋白家族10成員1(SLC10A1)基因突變引起的一種遺傳性膽汁酸代謝病,為一種常染色體隱性遺傳病,NTCP 缺陷病患者體內(nèi)血漿中結合膽汁鹽進入肝細胞的主要轉運體的功能受到影響[1-2]。主要臨床表現(xiàn)為高膽汁酸、皮膚瘙癢和脂肪吸收不良,導致全面生長遲緩和脂溶性維生素缺乏等。目前,國內(nèi)外相關文獻報道并不多見,長期預后及臨床表現(xiàn)不明確。湖北省天門市第一人民醫(yī)院收治并確診為NTCP缺陷病患兒2例,現(xiàn)將其臨床資料報道如下,以提高臨床醫(yī)生對該病的認識。

1 臨床資料

1.1病例1 患兒,男,出生后1個半月,因發(fā)現(xiàn)皮膚黃染40+d到湖北省天門市第一人民醫(yī)院就診。患兒出生后第2天出現(xiàn)皮膚黃染,在新生兒科住院治療,期間予以藍光光療退黃,好轉出院。出院后患兒黃疸反復出現(xiàn),間斷在門診予以藍光治療,多次肝功能檢查提示膽汁酸呈持續(xù)性升高,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正常。見表1。患兒患病期間精神食欲可,大、小便正常,生長、發(fā)育正常。患兒系第 2 胎第 1 產(chǎn),自然受孕,胎齡33+3周在產(chǎn)科順產(chǎn)出生,出生體重2.35 kg,頭圍31 cm,身長43 cm,均位于同孕齡同性別兒胎兒50%左右,生后無窒息史,否認家族遺傳病史及傳染疾病史。生后因“早產(chǎn)”在新生兒科住院治療,出生后1個月時好轉出院。就診時查體:體重4 kg,顏面部及軀干部皮膚輕度黃染,鞏膜未見黃染,前囟平軟,心臟、肺部、腹部、神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見異常,四肢活動可。輔助檢查:肝、膽、胰、脾彩色多普勒超聲檢查未見異常,甲狀腺功能檢查未見異常,TORCH檢查提示巨細胞病毒免疫球蛋白G陽性,心臟、頭顱彩色多普勒超聲檢查均未見異常。因患兒肝功能檢查提示膽汁酸呈持續(xù)升高狀態(tài),與其家屬溝通后于2022年3月26日完善遺傳性黃疸單病包基因檢測。2022年4月11號回報:SLC10A1(NM 003049.4):c.800 C>T (p.S267F),純合突變,患兒母親為該變異的雜合攜帶者,患兒父親該位點未檢出。后期陸續(xù)完善脂溶性維生素及微量元素檢測,結果提示鋅及維生素A缺乏。患兒于1歲時復查膽汁酸恢復正常。

表1 病例1患兒肝功能結果

1.2病例2 患兒,女,出生后1個月,因膽汁酸異常到湖北省天門市第一人民醫(yī)院就診進行肝功能復查,患兒出生后因羊水Ⅲ度污染在新生兒科住院治療,因住院期間肝功能檢查提示膽汁酸偏高,故囑患兒出院后復查,患兒出生后1個月時復查肝功能提示膽汁酸呈持續(xù)性升高,TBIL、IBIL、ALT、AST均正常。見表2。患兒未出現(xiàn)特殊不適。患兒系第 1 胎第 1 產(chǎn),為自然受孕,胎齡39+6周在產(chǎn)科順產(chǎn)娩出,出生體重3.65 kg;否認家族遺傳疾病史,否認傳染病史,父母非近親婚姻。生產(chǎn)時羊水呈Ⅲ度糞染,出生后患兒因呻吟、吐沫伴呼吸困難10 min收入新生兒科治療。患兒入院后予以呼吸支持、抗感染及藍光治療等對癥治療,住院9 d好轉出院。患兒出院后定期在門診復查肝功能提示膽汁酸呈持續(xù)升高狀態(tài),與其家屬溝通后于2022年6月24日完善遺傳性黃疸單病包基因檢測。2022年7月15號回報:SLC10A1(NM 003049.4):c.800 C>T (p.S267F),雜合突變,患兒父親為該變異的雜合攜帶者;SLC10A1(NM 003049.4):c.263T>C (p.I88T),雜合突變,患兒母親為該變異的雜合攜帶者。本例患兒生長、發(fā)育正常,后期陸續(xù)完善脂溶性維生素及微量元素檢測,結果均未見異常。

表2 病例2患兒肝功能結果

2 討 論

新生兒NTCP缺陷病是一種常染色體隱性遺傳病, NTCP是由位于人類14號染色體的SLC10A1基因編碼,定位于肝細胞的基底外側膜,肝臟對膽鹽的攝取是由鈉依賴和非鈉依賴性轉運蛋白介導的[3];NTCP是一種鈉依賴性轉運體,主要負責正常生理條件下膽汁酸的轉運,以維持膽汁鹽不間斷的腸肝循環(huán),其缺乏會導致循環(huán)膽汁酸水平升高[1,4-5]。在已報道的NTCP缺陷病患者中SLC10A1基因變異c.8000>T(p.Ser267Phe)最為常見,SLC10A1變異在東亞人群中普遍存在,我國發(fā)生此病的患者中的等位基因頻率達95.5%左右[1,6]。

NTCP缺陷病患者可表現(xiàn)為持續(xù)且頑固的高膽汁酸及脂溶性維生素的缺乏。據(jù)文獻報道,p.Ser267基因突變會導致膽汁酸攝取功能幾乎完全喪失[7-9]。本研究病例1患兒的臨床表現(xiàn)與此一致,而脂溶性維生素的缺乏可能是與腸道中膽鹽的供應減少或飲食有關[10]。脂溶性維生素缺乏可能會影響凝血功能及骨密度下降,故需及時補充所缺乏的脂溶性維生素。還有部分患兒表現(xiàn)為輕微的生長、發(fā)育受限。2017年VAN HERPE等[11]報道的隨訪患者認知發(fā)育正常,生長未受限。同時部分患兒還存在反復發(fā)作的蕁麻疹樣皮疹。因目前樣本數(shù)較少,暫時對于患兒的長期預后,包括生長及發(fā)育、肝功能受損等仍需繼續(xù)進一步隨訪。

新生兒NTCP缺陷病的長期后果目前尚不清楚,早產(chǎn)兒與足月兒的臨床表現(xiàn)也不盡相同。迄今為止,在已被報道的NTCP突變的患者中尚未見到嚴重的ALT水平升高[12]。本研究病例1患兒為早產(chǎn)兒,病例2患兒為足月兒,足月兒僅2個月左右膽汁酸就逐漸恢復正常,而早產(chǎn)兒1歲時膽汁酸才逐漸恢復正常,是否與體內(nèi)NTCP酶的活性不同有關。最近一項使用高效液相色譜分析的研究表明,1歲前的血清總膽汁鹽水平比1歲后高90%[1,13],故本研究2例患兒暫未口服促膽汁酸排出的藥物,以定期復查為主。

NTCP缺陷病患者膽汁酸水平可能不會無法控制地升高,可能會隨著年齡的增長而下降,膽汁酸水平升高的具體原因不明,一部分原因可能是生理性膽汁淤積,這會導致正常新生兒和嬰兒由于肝功能不成熟而呈現(xiàn)暫時的高膽汁酸水平。新生兒生理性膽汁淤積的可能原因是與NTCP的糖基化程度不同有關,出生后NTCP在人類肝細胞中完成NTCP糖基化大約需要1年。本研究2例患兒TBIL、IBIL、ALT、AST水平均未發(fā)現(xiàn)升高,尚未發(fā)現(xiàn)嚴重的肝功能受損。有學者對小鼠NTCP進行基因敲除卻沒有導致膽汁酸代謝紊亂,考慮可能是其他替代途徑如OATPs 和微粒體環(huán)氧化物水解酶對膽汁酸攝取的代償作用[4]。因此,當NTCP功能失調(diào)可能引起OATP1B1和OATP1B3的代償性重吸收,導致肝細胞膽色素沉積,導致膽紅素尤其是直接膽紅素的繼發(fā)性升高,本研究2例患兒暫未發(fā)現(xiàn)明顯的直接膽紅素升高。

綜上所述,NTCP缺陷病的長期預后仍有待于進一步研究。33.3%的患兒因黃疸遷延不退而就診,但因大多數(shù)黃疸呈自限性,且未并發(fā)其他癥狀,故仍有部分病例被漏診或誤診,NTCP缺乏發(fā)生率為0.64%[5]。因此,對皮膚反復黃染的患兒還應及時完善膽汁酸檢查,必要時完善基因檢查,做到不遺漏及不過度治療 。本研究病例1早產(chǎn)患兒以反復黃疸就診,病例2足月兒因常規(guī)復查發(fā)現(xiàn)該病,2例患兒目前預后均較好,對NTCP缺陷病的長期預后仍需隨訪更多此類疾病的患兒。