骨代謝標(biāo)志物在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展

李 欣,王 琳 綜述,張德太 審校

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院:1.檢驗(yàn)科; 2.組織工程與再生醫(yī)學(xué)研究中心,湖北武漢 430022

全球每年有超過150萬癌癥患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥,尤其在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、膀胱癌等惡性腫瘤中較為常見,通?？赏ㄟ^X射線、CT、磁共振成像(MRI)、18F-氟代脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)顯像或放射性核素骨掃描發(fā)現(xiàn)。即使診斷手段有所進(jìn)步,但因骨轉(zhuǎn)移癥狀往往較為隱匿且檢測(cè)常發(fā)生在較晚有癥狀期,且診斷時(shí)需與良性疾病,如骨關(guān)節(jié)炎等鑒別,因此,迫切需要提高其早期診斷[1]。機(jī)體通過破骨細(xì)胞對(duì)舊骨的再吸收和成骨細(xì)胞對(duì)新骨的形成重塑整個(gè)骨結(jié)構(gòu)維持骨量,骨重建受到多項(xiàng)因素的調(diào)節(jié),以便在其生理穩(wěn)定狀態(tài)下保持這種平衡。然而發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)腫瘤細(xì)胞與骨細(xì)胞相互作用可能影響骨重建過程,引起骨代謝指標(biāo)的變化[2-3]?，F(xiàn)將幾項(xiàng)常見骨代謝標(biāo)志物及其在幾種惡性腫瘤中的作用綜述如下。

1 骨代謝指標(biāo)

1.1骨形成指標(biāo)

1.1.1骨堿性磷酸酶(BALP) BALP是一種定位于成骨細(xì)胞細(xì)胞膜上的酶,可將單磷酸酯水解為無機(jī)磷并控制焦磷酸鹽釋放,能起到鈣結(jié)合蛋白或鈣泵的作用,并可為骨形成提供堿性環(huán)境,促進(jìn)骨質(zhì)礦化,所以被看作成骨細(xì)胞成熟和具有活性的標(biāo)志。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的血清BALP含量顯著升高,且可能與總生存率相關(guān)[4]。

1.1.2Ⅰ型前膠原氨基端前肽(PINP)、Ⅰ型前膠原羧基端前肽(PICP) Ⅰ型膠原是骨纖維主要成分,Ⅰ型前膠原是其前體,經(jīng)蛋白酶水解后得到的產(chǎn)物即為PINP、PICP和Ⅰ型膠原,Ⅰ型膠原參與骨質(zhì)的形成和促成骨質(zhì)的礦化,PINP和PICP則代謝入血液。因此,二者可以視為骨形成的特異性標(biāo)志物[5]。有研究表明,在乳腺癌中高水平PINP對(duì)骨轉(zhuǎn)移具有預(yù)測(cè)性,而對(duì)除骨轉(zhuǎn)移外其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無預(yù)測(cè)性,提示PINP對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)具有特異性[6]。

1.1.3骨鈣素 骨鈣素又稱為骨γ-羥基谷氨酸蛋白(BGP),是骨質(zhì)中除膠原蛋白外含量最豐富的成分,是成骨細(xì)胞分泌的一種特異性非膠原蛋白。在體內(nèi)一部分沉積于骨組織中特異性結(jié)合骨鹽并礦化,參與骨形成;另一部分則進(jìn)入血液循環(huán),作用尚不明確,但可以反映成骨細(xì)胞活性及骨代謝總體水平。

1.2骨吸收指標(biāo)

1.2.1Ⅰ型膠原C-端肽(CTX)、Ⅰ型膠原N-端肽(NTX) CTX、NTX為Ⅰ型膠原蛋白兩端,通過吡啶啉(Pry)或脫氧Pry(D-Pry)相連,在膠原纖維間羥脯氨酸(HOP)通過氫鍵維持膠原分子間的穩(wěn)定。當(dāng)Ⅰ型膠原被組織蛋白酶K分解后釋放CTX、NTX、Pry、D-Pry、HOP 5種標(biāo)志物。但因?yàn)镠OP特異性較差,Pry及D-Pry并不穩(wěn)定,常用的檢測(cè)標(biāo)志為CTX、NTX和Ⅰ型膠原羧基端肽(I-CTP),其反映了骨吸收中的膠原降解。同樣高水平CTX、NTX也被認(rèn)為與惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移存在一定相關(guān)性[7]。

1.2.2抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP) TRACP是由破骨細(xì)胞產(chǎn)生的非膠原蛋白,是由破骨細(xì)胞、活化巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞相互產(chǎn)生的一種酸性磷酸酶,反映了破骨細(xì)胞的富集和活力,其血清水平反映了溶骨性骨轉(zhuǎn)移的程度和骨環(huán)境中的腫瘤負(fù)荷。有研究表明,在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中其水平上升,但在肺癌骨轉(zhuǎn)移患者中未見明顯相關(guān)性[8]。

2 骨代謝標(biāo)志物與惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤影響預(yù)后的并發(fā)癥之一,但是骨轉(zhuǎn)移是一個(gè)多階段過程,在出現(xiàn)癥狀前可能就已發(fā)生,原發(fā)腫瘤侵入周圍組織并進(jìn)入血液/淋巴脈管系統(tǒng),進(jìn)入循環(huán)的腫瘤細(xì)胞可在骨中定居,可增殖或進(jìn)入休眠狀態(tài)以便隨期形成肉眼可見的轉(zhuǎn)移腫瘤[9]。腫瘤細(xì)胞可以改變骨吸收(破骨細(xì)胞)和骨形成(成骨細(xì)胞)細(xì)胞的功能,促進(jìn)骨骼破壞,這個(gè)過程中骨代謝標(biāo)志物是否會(huì)有改變且其改變能否作為骨轉(zhuǎn)移早期診斷或預(yù)后診斷手段,以下舉例骨代謝標(biāo)志物在幾種常見發(fā)生骨轉(zhuǎn)移惡性腫瘤中的研究進(jìn)展。

2.1前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移 與良性前列腺增生患者比較,前列腺癌患者血清PICP、NTX水平有所升高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且與預(yù)后無明顯相關(guān)性,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但是發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者PICP、CTX、NTX、D-Pry水平均顯著升高,證明以上標(biāo)志物可能適用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的評(píng)估[10]。有研究收集了64例前列腺癌患者血清進(jìn)行回顧性研究,根據(jù)患者臨床結(jié)果分為無轉(zhuǎn)移組、僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(N1M0)和骨轉(zhuǎn)移組(M1),分別測(cè)量了3組患者PINP,結(jié)果顯示,N1M0、M1組患者PINP水平均顯著升高,且M1組升高更明顯,甚至比骨掃描發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性骨轉(zhuǎn)移病灶提前8個(gè)月就出現(xiàn)PINP水平升高[11]。有研究表明,CTX、NTX、TRACP、前列腺特異性抗原(PSA)均可作為檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立生物標(biāo)志物,且NTX對(duì)前列腺骨轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值可能優(yōu)于PSA[12]。有研究發(fā)現(xiàn),血清骨代謝標(biāo)志物對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者具有獨(dú)立預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值,且小部分骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物高的患者(6%)似乎可于阿曲生坦治療中優(yōu)先受益[13]。有研究也發(fā)現(xiàn),血清BALP比PSA能更好預(yù)測(cè)雄激素依賴型和去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的總生存期(OS),經(jīng)過雙膦酸鹽治療后,兩組患者中PSA、BAIF、尿NTX減少,提示OS改善,為預(yù)測(cè)前列腺癌患者療效提供了新的指標(biāo)[14]。JABLONKA等[15]監(jiān)測(cè)了55例前列腺癌患者長(zhǎng)達(dá)2年血清NTX水平變化及其與疾病分期、生化復(fù)發(fā)的相關(guān)性,結(jié)果顯示,PSA、血清NTX水平與生化復(fù)發(fā)時(shí)間明顯相關(guān)(P<0.05)。表明早期骨代謝改變即使在沒有明顯骨轉(zhuǎn)移的情況下可能也具有預(yù)示潛在不良預(yù)后的意義。

2.2乳腺癌伴骨轉(zhuǎn)移 關(guān)于骨代謝標(biāo)志物對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后價(jià)值的研究發(fā)現(xiàn),骨形成標(biāo)志物——PINP、BALP,骨吸收標(biāo)志物——CTX是骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后標(biāo)志。有研究對(duì)872例早期乳腺癌患者的血清骨代謝標(biāo)志物進(jìn)行測(cè)量的大型隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),骨代謝標(biāo)志物上升的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移乳腺癌復(fù)發(fā)的可能性增高,PINP、CTX、I-CTP對(duì)首次骨轉(zhuǎn)移具有預(yù)測(cè)意義,其中I-CTP的預(yù)測(cè)功能不受破骨細(xì)胞功能抑制劑——二膦酸鹽的影響,而高水平PINP對(duì)遠(yuǎn)期骨轉(zhuǎn)移具有預(yù)測(cè)作用,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但并不能預(yù)測(cè)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,說明PINP具有預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的特異性[6]。乳腺癌患者血清NTX、尿CTX水平均會(huì)上升,尿CTX有望成為區(qū)分乳腺癌患者是否存在骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵指標(biāo),且協(xié)同骨密度一起評(píng)估診斷骨轉(zhuǎn)移效率更高[16]。骨吸收標(biāo)志物——抗酒石酸鹽酸性磷酸酶(TRAP)、CTX、NTX有望成為監(jiān)測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療反應(yīng)性的新指標(biāo)。也有學(xué)者認(rèn)為,骨代謝標(biāo)志物——TRACP可作為乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素,其表達(dá)水平與腫瘤數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤局部浸潤(rùn)和TNM分期相關(guān)[17]。但目前如何監(jiān)測(cè)及哪一項(xiàng)骨代謝指標(biāo)更值得關(guān)注尚有待于進(jìn)一步探討。

2.3肺癌伴骨轉(zhuǎn)移 有學(xué)者對(duì)130例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者及135例肺癌無骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行研究,探討了血清BALP、TRACP、I-CTP作為篩查肺癌骨轉(zhuǎn)移的骨代謝指標(biāo)的臨床意義,結(jié)果顯示,這些骨代謝指標(biāo)水平明顯升高,有望成為早期診斷骨轉(zhuǎn)移的指標(biāo)[18]。BALP、I-CTP與肺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨痛癥狀也存在相關(guān)性,當(dāng)I-CTP水平升高患者骨痛癥狀加重,且BALP水平可能與骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量相關(guān),多骨轉(zhuǎn)移灶患者BALP水平比少骨轉(zhuǎn)移灶患者明顯升高[19]。有研究也再次證實(shí)了肺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清BALP、I-CTP、NTX水平明顯升高,且BALP、NTX水平與肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后有關(guān)[20],與HUANG等[8]研究結(jié)果相符,但這些指標(biāo)的檢測(cè)值可能存在種族差異。我國(guó)學(xué)者進(jìn)行的大型研究也揭示了肺癌及其他實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移患者血清或尿NTX、CTX具有診斷意義,且NTX對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后有一定價(jià)值[21]。LIU等[22]指出,對(duì)于診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移,血清NTX的靈敏度可能高于尿NTX。

2.4其他實(shí)體瘤伴骨轉(zhuǎn)移 其他實(shí)體瘤中骨轉(zhuǎn)移患者普遍存在骨代謝指標(biāo)——BALP、NTX水平升高,中國(guó)人群NTX與實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移存在顯著相關(guān)性[23]。肝細(xì)胞癌的肝外轉(zhuǎn)移常見于肺及骨,骨轉(zhuǎn)移也意味著疾病處于更具侵襲性的階段和預(yù)后更差[24]。有研究證實(shí)了血清低水平NTX與Child-Pugh分級(jí)及骨轉(zhuǎn)移預(yù)后相關(guān)[25]。同樣在泌尿系統(tǒng)腫瘤中BGP、NTX水平升高可能作為腎癌患者骨轉(zhuǎn)移及低生存率的標(biāo)志[26]。

3 小 結(jié)

早期發(fā)現(xiàn)、診斷骨轉(zhuǎn)移對(duì)惡性腫瘤的診治必不可少,當(dāng)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移癥狀出現(xiàn)時(shí)大多數(shù)患者已有嚴(yán)重骨痛癥狀,且有骨折的風(fēng)險(xiǎn),這對(duì)后期治療及患者的生活質(zhì)量均有巨大影響。但無論是目前診斷方法的靈敏度低(如X線、CT等)還是價(jià)格昂貴(如MRI、PET等)均使骨轉(zhuǎn)移的診斷十分困難。能否運(yùn)用無創(chuàng)、方便、高性價(jià)比的診斷手段早期診斷骨轉(zhuǎn)移成為一大挑戰(zhàn),本文就骨代謝指標(biāo)在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述發(fā)現(xiàn),部分骨代謝指標(biāo)有可能成為早期輔助診斷惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的指標(biāo),有潛力成為骨轉(zhuǎn)移癥狀、預(yù)后、療效等評(píng)估指標(biāo)。