星藻軟堅(jiān)合劑治療脾虛痰濕證驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

沈麗萍,劉苓霜,阮廣欣,姜 怡

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院,上海 200032)

肺癌是我國發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤,2015年新發(fā)病例約78.7萬,死亡病例63.1萬[1]。驅(qū)動(dòng)基因陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者靶向治療后生存獲益顯著[2],而驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者治療手段有限,盡管目前免疫治療聯(lián)合化療[3]、抗血管靶向藥物聯(lián)合化療[4]等療法在一定程度上提高了臨床療效,但在臨床應(yīng)用中仍存在很多局限性和不足[5],比如臨床獲益人群的選擇性高、藥物毒副作用、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在化療后的維持治療期間進(jìn)行中醫(yī)藥治療已被證實(shí)不劣于維持化療[6-7],且能改善患者生活質(zhì)量,延長總生存期[8],但是目前此階段用藥不統(tǒng)一。國醫(yī)大師劉嘉湘教授首倡扶正治癌學(xué)術(shù)思想,認(rèn)為正氣不足、肺臟功能失調(diào),肺津聚為痰,痰凝氣滯,瘀阻脈絡(luò),痰氣瘀毒膠結(jié)致癌,因此扶正能增強(qiáng)機(jī)體抗病能力,祛邪可進(jìn)一步維護(hù)正氣。劉教授將常用的化痰軟堅(jiān)散結(jié)藥物夏枯草、海藻、牡蠣、天南星、瓜蔞皮等制成具有化痰軟堅(jiān)散結(jié)功效的院內(nèi)制劑——星藻軟堅(jiān)合劑,用于肺癌治療,臨床應(yīng)用效果較好。本研究觀察了星藻軟堅(jiān)合劑聯(lián)合四君子湯治療脾虛痰濕證晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性化療后NSCLC患者的臨床療效,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[9]。肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)采用2015年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)公布的修訂后肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)(TNM分期)。

1.1.2中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]和《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》[11],結(jié)合劉嘉湘教授多年的臨床觀察和經(jīng)驗(yàn),脾虛痰濕證患者主要表現(xiàn):主癥為咳嗽痰多,神疲乏力,舌質(zhì)淡胖,苔白膩;次癥為納少腹脹,胸悶氣短,便溏,脈濡滑。凡符合主證2項(xiàng)、次證1項(xiàng)以上者即可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合原發(fā)性支氣管肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn),組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC;②按國際分期標(biāo)準(zhǔn)屬于ⅢB～Ⅳ期非手術(shù)帶瘤患者,或雖經(jīng)手術(shù)但未行根治切除的帶瘤患者,或術(shù)后肺內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有可客觀評價(jià)瘤灶者;③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;④愿意接受本試驗(yàn)方案并簽署知情同意書;⑤一線或二線化療后1個(gè)月內(nèi)病情評估為未進(jìn)展;⑥已行基因檢測提示無常見驅(qū)動(dòng)基因突變或既往有突變,再次檢測未見突變;⑦中醫(yī)辨證屬脾虛痰濕證。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①無明確病理或細(xì)胞學(xué)診斷者;②無可客觀評價(jià)瘤灶者;③參加試驗(yàn)后繼續(xù)接受化療、放療等其他西醫(yī)治療者;④曾接受免疫治療者。

1.4病例脫落標(biāo)準(zhǔn) ①受試者依從性差,未按試驗(yàn)方案規(guī)定服藥或未按規(guī)定接受定期復(fù)查者;②發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化,不宜接受繼續(xù)試驗(yàn)者;③因各種原因治療未滿1個(gè)月而退出試驗(yàn)者。

1.5一般資料 選擇2018年3月—2020年12月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤六科門診就診的證屬脾虛痰濕證驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC患者80例,采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件1∶1隨機(jī)分為對照組和治療組,每組40例。所有入組患者均簽署知情同意書,本研究通過上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(2018LCSY220)。

1.6治療方法 對照組患者予以四君子湯(方藥組成:黨參12 g、白術(shù)9 g、茯苓12 g、甘草6 g)水煎服,每日1劑,分早晚2次服。中藥由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎煮,治療2個(gè)月。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合星藻軟堅(jiān)合劑(龍華醫(yī)院院內(nèi)制劑,滬藥制字Z05170730)口服,每次25 mL,每日3次,治療2個(gè)月。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1疾病療效 按照RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor)標(biāo)準(zhǔn)[12],分為完全緩解( CR) 、部 分 緩 解 (PR) 、疾 病 穩(wěn) 定(SD) 、病變進(jìn)展(PD) ,CR+ PR為有效,CR+PR+SD為疾病控制。CR指所有目標(biāo)病灶消失,PR指腫瘤最大單徑之和減少30%,PD指腫瘤最大單徑之和增加20%或出現(xiàn)新病灶。

1.7.2體力狀況(PS)評分療效 根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組制定的PS評分,按治療前及治療2個(gè)月后PS分值的變化評定療效。好轉(zhuǎn):PS評分降低≥1分;穩(wěn)定:PS評分無變化;惡化:PS評分升高≥1分。

1.7.3中醫(yī)癥狀積分及中醫(yī)證候療效 治療前及治療2個(gè)月后根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]進(jìn)行計(jì)分,按證候積分值的變化評定療效。顯著改善:治療后積分值比治療前積分值下降>70%;部分改善:治療后積分值比治療前積分值下降30%～70%;無改善:治療后積分無變化或治療后積分值比治療前積分值下降<30%。

1.7.4細(xì)胞因子水平 治療前及治療2個(gè)月后抽取患者空腹靜脈血各5 mL,ELISA法檢測白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平,相應(yīng)試劑盒均購自美國R&D Systems 公司,由龍華醫(yī)院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測。

1.7.5不良反應(yīng) 參照WHO的抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

2 結(jié) 果

2.12組一般資料比較 入組80例,在治療過程中因同時(shí)進(jìn)行其他治療,2組各脫落3例,完成試驗(yàn)的患者共74例。2組患者治療前的年齡、性別、病理類型、臨床分期、體力狀況、治療階段比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組脾虛痰濕證驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者一般資料比較

2.22組疾病療效比較 治療2個(gè)月后,治療組CR 0例,PR 0例,SD 28例,PD 9例;對照組CR 0例,PR 0例,SD 19例,PD 18例。2組疾病控制率分別為75.67%和51.35%,2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.723,P=0.030)。

2.32組體力狀況療效比較 治療2個(gè)月后,2組患者體力狀況改善情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組脾虛痰濕證驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者治療2個(gè)月后體力狀況療效比較 例

2.42組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前2組患者的各中醫(yī)證候積分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后,治療組食欲不振積分較治療前明顯下降(P<0.05),對照組胸悶、食欲不振積分較治療前明顯升高(P均<0.05);治療后,治療組胸悶、食欲不振積分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組脾虛痰濕證驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者治療前后中醫(yī)證候積分比較[M(Q1,Q3),分]

2.52組中醫(yī)證候療效比較 2組治療后中醫(yī)證候療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組脾虛痰濕癥驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證候療效比較 例

2.62組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較 2組患者治療前血清IFN-γ、IL-2、VEGF、IL-6、TNF-α、TGF-β水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后,治療組患者血清IFN-γ、IL-2水平和對照組患者血清IFN-γ、IL-6、TGF-β水平均較治療前明顯升高(P均<0.05),且治療后治療組IFN-γ水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組脾虛痰濕癥驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌患者治療前后血清細(xì)胞因子水平比較[M(Q1,Q3),pg/mL]

2.72組不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療后2組患者血常規(guī)、肝腎功能均無明顯變化,無胃腸道反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC缺乏有效治療方法,4～6周期的一線、二線標(biāo)準(zhǔn)化療后,如何延緩進(jìn)展是難點(diǎn)。盡管目前免疫治療可覆蓋化療后的維持治療,但是仍對患者有選擇性。特別是化療后脾胃功能損傷,進(jìn)一步影響脾之化痰功能,臨床常出現(xiàn)痰多、納差、苔厚膩等表現(xiàn),中醫(yī)辨證為脾虛痰濕證。

肺癌在中醫(yī)學(xué)中屬于“息賁”“積聚”“巖”等病證的范疇。從中醫(yī)角度講,“痰”是構(gòu)成腫瘤的有形成分之一,痰性黏膩,常夾雜六淫、瘀毒為患,使痰瘀毒蘊(yùn)結(jié)成塊,預(yù)后不良;且痰性流動(dòng)[13],其膠著黏膩之性是腫瘤難以消散的重要原因。《丹溪心法·積聚痞塊》云:“氣不能作塊成聚,塊乃有形之物也,痰與食積、死血而成也。”在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中,“痰”證以不同形式出現(xiàn)于腫瘤的各個(gè)階段,是痰、瘀、熱、毒等多種因素互結(jié)的過程[14]。“結(jié)者散之”,所以化痰散結(jié)也是惡性腫瘤的最基本治法之一,與化療聯(lián)用,可提高化療療效[15]。

國醫(yī)大師劉嘉湘教授強(qiáng)調(diào)辨證與辨病相結(jié)合、扶正與祛邪相結(jié)合、全身與局部相結(jié)合。根據(jù)腫塊的不同部位、不同的臨床表現(xiàn)以及化痰軟堅(jiān)藥的不同性味歸經(jīng)和功用,靈活地選用化痰軟堅(jiān)類藥物[16]。根據(jù)腫瘤形成和發(fā)展的病機(jī)變化有的放矢地選用祛邪藥物,袪邪有助于扶正,邪去則正安。劉嘉湘教授研制而成的星藻軟堅(jiān)合劑具有軟堅(jiān)散結(jié)消腫的功效。方中以天南星、海藻為君藥,天南星辛溫有毒,善走經(jīng)絡(luò)而祛痰,長于治風(fēng)痰,散結(jié)消腫而善祛脾胃濕痰;海藻性寒,能制南星之熱,消痰軟堅(jiān)散結(jié),利水消腫,助痰化后有出。夏枯草、牡蠣性寒,以散肝膽郁結(jié)之痰,共為臣藥。瓜蔞皮化痰寬胸理氣,助諸藥化痰。全方辛、苦、寒、熱合用,辛以行氣散結(jié),苦以燥濕,溫化寒痰,清化熱痰,共使痰涎得化,郁結(jié)得散。課題組既往研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)辨證治療晚期NSCLC一線化療后患者的疾病進(jìn)展時(shí)間較隨訪觀察者延長(87 d vs 66 d,P=0.011)[7],但是辨證治療不適合各級醫(yī)院的臨床推廣應(yīng)用。本研究以臨床難治的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC化療后患者為觀察對象,結(jié)合化療后患者多以虛實(shí)夾雜,甚至實(shí)證偏盛的辨證特點(diǎn),觀察星藻軟堅(jiān)合劑的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在四君子湯基礎(chǔ)上,聯(lián)合星藻軟堅(jiān)合劑治療后可提高患者的疾病控制率(75.67% vs 51.35%),與相關(guān)報(bào)道結(jié)果類似[17],且可進(jìn)一步改善痰濕證之胸悶、食欲不振癥狀,亦可能與本研究中患者痰濕之實(shí)證更甚有關(guān)。

中醫(yī)化痰藥物可調(diào)節(jié)人體炎性細(xì)胞水平[18]。腫瘤相關(guān)性的炎癥通過改變組織內(nèi)穩(wěn)態(tài),在構(gòu)建適宜腫瘤生長的環(huán)境中發(fā)揮重要作用[19]。炎癥細(xì)胞刺激可引起肺癌的發(fā)生[20-21],肺癌的發(fā)生發(fā)展可能與血清中細(xì)胞因子如TNF-α、TGF-β等表達(dá)升高有關(guān)[20,22]。不同因子間相互作用,誘導(dǎo)免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間發(fā)生功能變化。抗炎細(xì)胞因子可增強(qiáng)腫瘤免疫,如IFN-γ可誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞浸潤腫瘤組織,降低M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量,從而發(fā)揮抗腫瘤作用;IL-2通過促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活化增殖,發(fā)揮特異性抗腫瘤作用。促炎細(xì)胞因子可促進(jìn)腫瘤血管新生,如IL-6與肺癌細(xì)胞表面IL-6受體結(jié)合,誘導(dǎo)VEGF分泌,促進(jìn)腫瘤組織微血管形成,從而進(jìn)一步促進(jìn)肺癌的發(fā)生及發(fā)展[21]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在四君子湯基礎(chǔ)上聯(lián)合星藻軟堅(jiān)合劑治療后,可進(jìn)一步促進(jìn)IFN-γ、IL-2的分泌,抑制肺癌生長。這可能是星藻軟堅(jiān)合劑治療后可提高疾病控制率,改善胸悶、食欲不振癥狀的原因之一。

本研究尚存在不足之處:①本研究設(shè)計(jì)的隨機(jī)并非雙盲試驗(yàn),為單中心臨床研究,樣本量有限,因此可能產(chǎn)生選擇偏倚和混雜偏倚,彼時(shí),免疫治療在化療后的序貫應(yīng)用尚不普及。下一步研究可觀察免疫治療聯(lián)合中醫(yī)藥對化療后患者的療效。②本研究僅觀察了星藻軟堅(jiān)合劑治療對表現(xiàn)為脾虛痰濕證晚期NSCLC患者外周血炎性因子水平的調(diào)控,其對于腫瘤微環(huán)境的作用機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。

綜上所述,星藻軟堅(jiān)合劑聯(lián)合四君子湯用于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC化療后的患者,可進(jìn)一步鞏固化療療效,提高疾病控制率,改善胸悶、食欲不振癥狀,上調(diào)外周血IFN-γ、IL-2水平,有明顯抗炎作用。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。