注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死療效及安全性

申志國(guó),李君朝,紀(jì)朋曼,齊賽卿,張亞偉

(1. 華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院,河北 邯鄲 056200;2. 邯鄲邯鋼醫(yī)院,河北 邯鄲 056001;3. 河北省第七人民醫(yī)院,河北 定州 073000)

急性腦梗死是指因腦局部供血障礙導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧,引起腦組織壞死、軟化的綜合征,臨床上主要表現(xiàn)為突發(fā)局灶性或彌散性的神經(jīng)功能缺損,具有發(fā)病急、病情進(jìn)展快、預(yù)后差的特點(diǎn)。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,病因可能是血管、血液或血流動(dòng)力學(xué)異常引起的腦動(dòng)脈狹窄或阻塞,高血壓、糖尿病、高血脂癥、肥胖等是其高危因素[1-3]。依達(dá)拉奉注射液是臨床上治療急性腦梗死的常用藥物,可改善神經(jīng)癥狀、日常生活活動(dòng)能力和功能障礙,但作用仍有限[4-5]。注射用丹參多酚酸鹽具有活血化瘀、通脈的功效,其主要有效成分為丹參多酚酸鹽,能夠減少心肌梗死的面積、降低血清膽固醇,并且可抑制血小板聚集[6]。基于上述2種藥物的作用特點(diǎn),本研究探討了二者聯(lián)合治療急性腦梗死患者的臨床療效及安全性,從而為臨床提供更好的治療策略。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年2月—2022年2月在華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院治療的急性腦梗死患者100例,急性腦梗死診斷參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]且經(jīng)影像學(xué)檢查確診,患者發(fā)病時(shí)間>6 h但<24 h。排除近半年內(nèi)發(fā)生腦出血者;合并精神疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、凝血功能障礙、心肌梗死、嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓者;懷孕或哺乳期者;對(duì)本次研究用藥有禁忌者。按入院順序1∶1匹配法分為2組:對(duì)照組男27例,女23例;年齡50～70(57.4±3.6)歲;發(fā)病時(shí)間7～20 (12.04±2.35)h;NIHSS評(píng)分(14.38±2.03)分。觀察組男26例,女24例;年齡55～70(56.8±4.8)歲;發(fā)病時(shí)間7～18(13.15±3.20)h;NIHSS評(píng)分(14.46±2.15)分。2組患者性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、病情比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2023B01)。

1.2治療方法 對(duì)照組在常規(guī)治療(抗凝、降低顱內(nèi)壓、改善微循環(huán)、控制血壓、維持水電解質(zhì)平衡等)基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉注射液(南京先聲東元制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050280)30 mg靜脈滴注,2次/d;觀察組常規(guī)治療及依達(dá)拉奉注射液用法同對(duì)照組,同時(shí)給予注射用丹參多酚酸鹽(上海綠谷制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050247)200 mg靜脈滴注,1次/d。2組治療時(shí)間均為2周。

1.3觀察指標(biāo) ①治療前及治療2周后檢測(cè)血漿黏度、纖維蛋白原、血細(xì)胞比容、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平。②治療前及治療2周后進(jìn)行NIHSS量表[8]和Barthel指數(shù)量表[9]評(píng)分,評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度和日常生活活動(dòng)能力。③參考NIHSS評(píng)分評(píng)定治療療效[8],治愈:NIHSS評(píng)分下降91%～100%;顯效:NIHSS評(píng)分下降46%～90%;有效:NIHSS評(píng)分下降18%～45%;無(wú)效:NIHSS評(píng)分下降<17%。治愈+顯效+有效為總有效。④記錄2組與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 2組患者治療后血細(xì)胞比容、血漿黏度、纖維蛋白原水平均顯著降低(P均<0.05),且觀察組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組急性腦梗死患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.22組血清hs-CRP、IL-6水平比較 2組患者治療后血清hs-CRP、IL-6水平均顯著降低(P均<0.05),且觀察組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組急性腦梗死患者治療前后血清炎癥因子水平比較

2.32組血清NGF、BDNF水平比較 2組患者治療后血清NGF、BDNF水平均顯著升高(P均<0.05),且觀察組均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組急性腦梗死患者治療前后血清神經(jīng)功能指標(biāo)水平比較

2.42組NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分比較 2組患者治療后NIHSS評(píng)分均顯著降低(P均<0.05),BI評(píng)分均顯著升高(P均<0.05);治療后組間比較,觀察組NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05),BI評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組急性腦梗死患者治療前后NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分比較分)

2.52組治療療效比較 治療2周后,觀察組總有效率為88%,明顯高于對(duì)照組的68%,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組急性腦梗死患者治療2周后臨床療效比較 例(%)

2.62組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間,2組患者均未出現(xiàn)皮膚瘀斑、牙齦出血等不良反應(yīng)。

3 討 論

ACI是臨床上常見的腦卒中亞型,是致死和致殘的主要原因。流行病學(xué)研究顯示,我國(guó)每年有800多萬(wàn)ACI患者,ACI住院患者發(fā)病后1個(gè)月病死率為3.3%～5.2%,發(fā)病后3個(gè)月病死率為9%～9.6%[10]。研究發(fā)現(xiàn),ACI患者局部腦組織出現(xiàn)缺血和缺氧時(shí),身體會(huì)迅速進(jìn)入應(yīng)激狀態(tài)進(jìn)而引發(fā)炎癥過(guò)程,導(dǎo)致大量炎癥因子分泌。即使缺血部位的血液供應(yīng)恢復(fù),患者的腦組織也會(huì)受到不可逆轉(zhuǎn)的損傷。因此,及時(shí)有效的搶救和護(hù)理干預(yù)對(duì)改善ACI患者的預(yù)后至關(guān)重要[11]。溶栓治療是恢復(fù)腦血流的重要方法,但溶栓治療有嚴(yán)格的時(shí)間窗,目前公認(rèn)的ACI治療時(shí)間窗為3 h,而多數(shù)中風(fēng)患者往往超過(guò)這個(gè)時(shí)間窗口,導(dǎo)致溶栓治療受限[12]。

依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑(自由基清除劑),于2001年被批準(zhǔn)用于治療缺血性中風(fēng),對(duì)急性腦梗死患者療效明顯[13]。機(jī)制研究提示,依達(dá)拉奉通過(guò)降低自由基對(duì)神經(jīng)元的毒性作用和抑制脂質(zhì)過(guò)氧化而具有強(qiáng)大的神經(jīng)保護(hù)活性。此外,與其他自由基清除劑相比,依達(dá)拉奉具有更好的水溶性、更高的親油性和更低的分子量[14-15]。注射用丹參多酚酸鹽是一種從中藥丹參中提取的丹參酚酸類成分,其能夠抑制血小板聚集,但不影響凝血功能,可透過(guò)血腦屏障,具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用[16-17]。

ACI的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)密切相關(guān),抑制炎癥因子過(guò)度表達(dá)可減輕ACI患者神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度,是治療ACI、改善ACI患者預(yù)后的關(guān)鍵[18]。炎癥是導(dǎo)致缺血性中風(fēng)后細(xì)胞死亡的主要原因,炎癥由浸潤(rùn)的白細(xì)胞和腦內(nèi)常駐免疫細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞共同介導(dǎo)。在腦缺血再灌注條件下,小膠質(zhì)細(xì)胞被迅速激活并表現(xiàn)出兩種表型:促炎表型(M1)和抗炎表型(M2)。M1小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。M2小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)抗炎介質(zhì)(如 IL-4、IL-10和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)促進(jìn)受損大腦的恢復(fù)。星形膠質(zhì)細(xì)胞在小膠質(zhì)細(xì)胞后被激活,并在激活后釋放多種促炎細(xì)胞因子。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)等表達(dá),并誘導(dǎo)白細(xì)胞浸潤(rùn)到缺血腦組織中,引發(fā)更強(qiáng)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[19-20]。本研究結(jié)果顯示,丹參多酚酸鹽聯(lián)合依達(dá)拉奉治療的ACI患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6水平低于對(duì)照組,提示兩者結(jié)合應(yīng)用可更明顯減輕腦組織炎癥反應(yīng)。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)元存活、發(fā)育、功能和再生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,其中NGF和BDNF在缺血性中風(fēng)中研究較為深入[21]。NGF在海馬和皮質(zhì)中大量表達(dá),釋放后會(huì)與原肌球蛋白相關(guān)激酶A(TrkA)受體結(jié)合并觸發(fā)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Erk)/CREB通路的激活,以促進(jìn)神經(jīng)元功能恢復(fù)[22]。BDNF是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,BDNF與TrkB受體結(jié)合,會(huì)激活PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),因此,促進(jìn)這一過(guò)程將有助于神經(jīng)元的存活和恢復(fù)[23]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后NGF、BDNF水平較對(duì)照組高,提示丹參多酚酸鹽聯(lián)合依達(dá)拉奉治療可通過(guò)上調(diào)NGF、BDNF表達(dá)而保護(hù)神經(jīng)元,減輕神經(jīng)元損傷。另外觀察組NIHSS評(píng)分更低、BI評(píng)分和治療總有效率更高,也證實(shí)了聯(lián)合治療的優(yōu)越性。

綜上所述,丹參多酚酸鹽聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死可能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、改善血液流變學(xué)和上調(diào)NGF、BDNF表達(dá)而改善神經(jīng)功能,提高患者生活質(zhì)量,且具有良好安全性。但本研究樣本量較小,治療結(jié)論有待進(jìn)一步論證,作用機(jī)制有待深入研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。