基于國家專利數據庫探析中藥復方防治心絞痛的用藥規律

張卓　張鵬

摘要：目的探析國家專利數據庫中防治心絞痛中藥復方專利的用藥規律，為新藥的研發及臨床應用提供參考。方法進入中國專利公布公告網檢索并提取所有防治心絞痛的中藥復方專利數據。利用古今醫案云平臺（V2.3.5）和Microsoft Excel 2010，對藥物的頻次、功效、性味、歸經統計分析；使用古今醫案云平臺（V2.3.5）對藥物聚類分析、關聯規則分析。結果納入334項防治心絞痛的中藥專利復方，涉及中藥673味，藥性以溫性居多，藥味以辛味居多，歸經以肝經居多；出現頻次≥23次的中藥有40味，其中前10味依次是丹參、川芎、三七、黃芪、紅花、當歸、甘草、桂枝、薤白、冰片；藥物類別以活血化瘀藥（10味）、補虛藥（8味）、理氣藥（5味）居多；聚類分析得到6類藥物；關聯規則分析共得到14組，以川芎-丹參為多。結論在防治心絞痛的專利復方中，以活血藥為主，補虛藥和理氣藥為輔，治法以活血化瘀、豁痰泄濁、益氣養陰為主。

關鍵詞：心絞痛；中藥復方；專利；用藥規律；數據挖掘

中圖分類號：R541.1文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2023）05-0067-06

Study on the Medication Rules of TCM Herbal Compound in the Prevention

and Treatment of Angina Pectoris Based on National Patent Database

ZHANG Zhuo ZHANG Peng

（1. Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430061，China;

2.Traditional Chinese Medicine Hospital of Wuhan City，Wuhan 430014，China）

【Abstract】Objective： To analyze the medication rules of TCM herbal compound patent for prevention and treatment of angina pectoris in the national patent database，and to provide reference for the research and development of new medicine and clinical application. Methods： The patent data of all TCM herbal compounds for prevention and treatment of angina pectoris were retrieved and extracted from the Chinese Patent Publication website. The cloud platform of ancient and modern medical records（V2.3.5）and Microsoft Excel 2010 were used to make a statistic analysis of the frequency，efficacy，property，taste，and channel tropism. The cloud platform of ancient and modern medical records（V2.3.5）was used for medicine cluster analysis and association rule analysis. Results： 334 TCM patent compounds for the prevention and treatment of angina pectoris were included，involving 673 TCM herbs. The properties of the herbs were mainly warm，and the tastes were mainly spicy and the channel tropism was mainly liver meridian. 40 herbs appeared more than 23 times，and the top 10 were salvia，ligusticum，pseudoginseng，astragalus，safflower，angelica，licorice，cassia twig，allium and borneol. The category of the medicine were activating blood circulation to remove stasis（10 herbs），tonifying deficiency（8 herbs）and regulating qi（5 herbs）. Six kinds of medicine were obtained by the cluster analysis and 14 groups were obtained by the association rule analysis. Ligusticus and salvia were mostly used herbs. Conclusion： In the patented compounds of prevention and treatment of angina pectoris，the main herbs are activating blood circulation，supplementing deficiency and regulating qi，and the main treatment methods are activating blood circulation to remove stasis，clearing phlegm to remove turbidity，and invigorating qi to nourish yin.

【Key words】Angina Pectoris; TCM Herbal Compound; Patent; Medication Rule; Data Mining

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指由于冠狀動脈粥樣硬化導致管腔狹窄、心肌缺血等一系列血管、心肌細胞的病理變化，從而引發的心臟病，簡稱冠心病［1］。心絞痛是冠心病重要的類型之一，表現為胸痛伴憋悶感，偶有胸骨后灼燒感，常持續發作數分鐘［2］。2013年我國城鄉冠心病患病率達到10.2‰，估算人數達到1100萬人［3］。中醫認為心絞痛屬于“胸痹心痛”，病機常為本虛標實，虛實夾雜，因氣虛、陰虛、陽虛、血瘀、氣滯等導致心脈痹阻，目前臨床治療主要是藥物治療，比如腎上腺素能受體阻滯劑、擬交感神經活動的受體阻滯劑［4］。但西藥種類有限，治療療效不穩定，具有一定副作用，且在慢性治療中，會引起腎上腺素能受體上調［5］，導致停藥后發生嚴重的反彈癥狀，如心律失常、高血壓、心力衰竭。故中醫藥治療成為患者的一大選擇。本研究基于國家專利數據庫，利用數據挖掘技術對中醫藥防治心絞痛的專利復方進行探析，以期為中醫藥臨床防治心絞痛提供有價值的參考［6］。

1資料與方法

1.1數據來源登錄中國專利公布公告網（http：//epub.sipo.gov.cn），點擊進入“高級查詢”頁面，在專利類型欄同時勾選“發明授權”和“發明公布”，在文本欄內名稱中分別輸入“心絞痛 and 中藥”、“心絞痛 and 方劑”、“心絞痛 and 草藥”、“心絞痛 and 中成藥”、“胸痹心痛 and 中藥”、“胸痹心痛 and 方劑”、“胸痹心痛 and 草藥”、“胸痹心痛 and 中成藥”進行檢索，檢索至2021年7月21日所有治療心絞痛的專利復方。

1.2納入標準（1）國家專利數據庫中公布的防治心絞痛的內服方式或內服與外服方式相結合的專利項目中內服方式的中藥復方專利，劑型不限。（2）國家專利數據庫中防治心絞痛含中藥提取物的專利。（3）專利項目名稱未提及，但詳情頁中明確說明防治心絞痛的專利。

1.3排除標準（1）非調治心絞痛的專利。（2）合并其他疾病的專利。（3）單味中藥處方的專利。（4）食品、飲品、保健品類專利。（5）非中藥內服的專利。（6）包含動物實驗的專利。（7）支架術后、冠心病介入術后的專利。（8）藥物組成相同的專利。

1.4數據錄入與藥物規范建立Excel表，錄入專利的申請人、申請號、設計名稱及藥物組成信息。根據2020年版《中國藥典》和第10版《中藥學》規范錄入的藥物，如“仙靈脾”規范為“淫羊藿”，“棗仁”規范為“酸棗仁”，“玄胡”規范為“延胡索”，“川軍”規范為“大黃”等。對包含丸、散、膏、丹等劑型的專利復方，拆解為具體藥物，如“碧玉散”拆解為“滑石、甘草、青黛”。對含有中藥提取物的專利復方，將中藥提取物轉換為其對應的中藥。

1.5數據核對和導入由雙人逐一核對Excel表中信息，核對無誤后將Excel表導入到古今醫案云平臺進行“醫案標準化”處理，通過Excel表再次與古今醫案云核對后納入“分析池”進行分析；對Excel表中藥物數據進行二值化處理，藥物出現為1，不出現為0。

1.6數據分析與制圖本研究利用古今醫案云平臺對專利復方進行數據分析。借助古今醫案云平臺“數據挖掘分析”模塊，對防治心絞痛中藥的藥物頻次、性味歸經進行統計分析；運用古今醫案云平臺進行高頻藥物聚類分析、關聯規則分析。

2結果

2.1一般資料通過檢索國家專利數據庫，共獲得391篇專利項目，排除非調治心絞痛的專利1篇，合并其他疾病的專利10篇，單味中藥處方的專利5篇，藥物組成相同的專利13篇，食品、飲品、保健品專利4篇，非中藥內服的專利21篇，包含動物實驗的專利1篇，支架術后、冠心病介入術后的專利2篇，納入符合標準的有效專利334篇。

2.2性味歸經分析對治療心絞痛復方專利中673味藥物的性味及歸經進行統計分析，得出藥性前4位依次為溫（1281次）、平（698次）、微寒（537次）、寒（385次），以溫性居多，具體見圖1。藥味前4位依次為辛（1520次）、甘（1485次）、苦（1338次）、微苦（339次），以辛味居多，具體見圖2。歸經前4位依次為肝（1825次）、心（1451次）、脾（1267次）、肺（1186次），以肝經居多。具體見圖3。

2.3用藥頻次分析篩選的334個中藥復方中共有673味藥物，納入單項專利最多49味，最少2味，用藥頻次總計3893次，平均每項復方含有中藥11.66味。出現頻次≥23次的藥物共40味藥，其頻次累計為1961次，占總頻次的50.37%。使用頻次前10位的藥物依次是丹參、川芎、三七、黃芪、紅花、當歸、甘草、桂枝、薤白、冰片，頻次累計898次，占總頻次的23.07%。具體見表1。根據中藥功效分類，發現在頻次≥23次的40味藥中，以活血化瘀藥（丹參、川芎、紅花、延胡索、郁金、桃仁、降香、水蛭、五靈脂、乳香）、補虛藥（黃芪、當歸、人參、麥門冬、甘草、黨參、白術、白芍）、理氣藥（薤白、香附、檀香、枳殼、陳皮）居多。具體見表2。

2.4聚類分析將用藥頻次≥23次的40味中藥導入到古今醫案云平臺中，利用聚類方法，分析高頻藥物之間的聯系。根據結果，可將藥物分為六組。第一組：川芎、丹參、黃芪、當歸、三七、桃仁、紅花、赤芍、郁金、地黃；第二組：瓜蔞、薤白、五靈脂、陳皮、枳殼、石菖蒲；第三組：香附、延胡索、乳香、檀香、冰片；第四組：五味子、麥門冬、人參、靈芝、降香、地龍、水蛭；第五組：黨參、葛根、山楂；第六組：桂枝、甘草、白術、茯苓、柴胡、砂仁、黃連、白芍、牡蠣。見圖4。

2.5關聯規則將40味高頻藥物進行關聯規則分析，設置“支持度”為0.1，“置信度”為0.5，得到專利復方中防治心絞痛的藥物在配伍時同時出現且置信度較高的藥組，結果按“支持度”由高到低排序，得到關聯規則14條，詳見表3。結果顯示支持度最高的關聯為川芎-丹參，支持度0.27，置信度0.67。

3討論

心絞痛屬于中醫“胸痹心痛”范疇，《金匱要略》論胸痹心痛：“夫脈當取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，其陰弦故也。”這里“陰陽”是指部位，陽微即寸微，則陽虛在上；陰弦即尺弦，釋陰寒在下，寒邪乘虛上攻則胸痹心痛，故通陽宣痹為治療大法［7］。胸痹心痛病位在心，涉及肝、脾、腎等臟［8］。若心氣不足，陰血虧虛，血脈瘀阻而為氣陰兩虛型胸痹心痛；若水濕運化失常，產生痰濁，痰濁阻絡，影響血行而為痰濁閉阻型胸痹心痛［9］；若陽氣不振，溫煦功能失常，常導致胸陽痹阻，發為寒凝血瘀型胸痹心痛；若瘀阻脈絡、血行滯澀，久則心氣痹阻，為心血瘀阻型胸痹心痛。

本研究共納入334項專利，涉及673味藥物。根據復方專利用藥屬性分析顯示，治療心絞痛藥物藥性以溫、平為主，藥味以辛、甘為主，辛能散、能行，能活血化瘀、行氣行血，甘能補、能緩，具有補益、緩急止痛之效，與胸痹心痛本虛標實的基本病機相對應。歸經以肝、心經為主，說明治療心絞痛常從肝、心兩臟治療。

根據用藥頻次分析顯示，治療心絞痛高頻中藥依次為丹參、川芎、三七、黃芪、紅花、當歸等。《神農本草經》中記載丹參：“主心腹邪氣，腸鳴，幽幽如走水，寒熱積聚，破癥，除瘕，止煩滿，益氣”。現代藥理研究發現丹參中的丹酚酸類、丹參酮類化合物起到增強心肌功能、抗血小板凝集作用，有效改善心臟血流動力學［10］。丹參中的丹參酮I和隱丹參酮可能是通過調節巨噬細胞的凋亡、局灶性黏附和炎癥相關通路實現抗炎藥理作用［11］。有研究發現丹參中的活性成分丹參酮ⅡA、4-亞甲丹參新酮可直接對基因ITGB3（GPⅡb/Ⅲa整合素）產生影響，而基因ITGB3為最豐富的血小板特異性糖蛋白，從而影響血小板聚集［12］。《本草綱目》述川芎能治“一切風，一切氣，一切勞損，一切血”。其能抑制心肌核因子κB的活性，激活Nrf2信號通路，改善心肌細胞缺血［13］。《玉楸藥解》曰：“三七行瘀血而斂新血……一切瘀血皆破……一切新血皆止，血產之上藥也。”三七一直是行血止血之良藥。三七皂苷可對VEGFA mRNA表達起正向作用，從而抑制血管內皮細胞早期凋亡［14］。《本草分經》中有黃芪“氣虛難汗者可發，表疏多汗者可止，生用瀉火，炙用補中，為內托瘡癰要藥。”本品適用于氣虛血瘀型胸痹心痛。實驗發現黃芪中的重要成分黃芪甲苷可以通過PI3K/Akt/eNOS信號通路誘導血管舒張［15］，在心絞痛中發揮重要作用。紅花活血通經、散瘀止痛，治療血瘀型胸痹心痛尤為適合。在分子對接技術上對紅花成分進行剖析，發現其含有的紅花黃色素類和黃酮類成分皆有中抗心肌缺血作用［16］。當歸補血活血，其當歸揮發油通過抑制血管炎癥反應、調節胰島素信號通路及血管內皮生長因子信號通路相關miRNA的表達，以調節心肌組織形態及保護血管內皮［17］。

根據高頻藥物類別分析，前3類的是活血藥、補虛藥和理氣藥，客觀的反映出在治療心絞痛的專利復方中，以活血藥為主，補虛藥和理氣藥為輔。這與心絞痛以血瘀為標，重在活血化瘀治標，輔以補虛治本相符。

對40味高頻藥物聚類分析，得出6組藥物組合。其中第一組：川芎、丹參、黃芪、當歸、三七、桃仁、紅花、赤芍、郁金、地黃；該組合重用活血化瘀藥物，可將其看為血府逐瘀湯加減，活血化瘀、通絡止痛適用于心血瘀阻型胸痹心痛。第二組：瓜蔞、薤白、五靈脂、陳皮、枳殼、石菖蒲；該組合為瓜蔞薤白湯加減，通陽宣痹、豁痰泄濁治療痰濁閉阻型胸痹心痛。第四組：五味子、麥門冬、人參、靈芝、降香、地龍、水蛭；以補虛藥為主，為生脈散化裁，益氣養陰、宣通心陽治療氣陰兩虛型胸痹心痛。由聚類分析可知，心絞痛專利復方以活血化瘀、豁痰泄濁、益氣養陰為主。

基于藥物關聯規則分析，結果顯示支持度最高的組合為川芎-丹參，兩位藥都是活血化瘀藥，同時使用效果較單用更顯著。利用TUNEL法檢測丹參、紅花、川芎組合煎劑對大鼠缺血心肌細胞凋亡指數的影響，證實其能保護缺血心肌［18］。同時丹參川芎配合使用，觀察到大鼠心臟組織中4種酚酸類藥效成分的濃度比單獨用藥顯著提高，有益于藥效分布到心臟，發揮藥效［19］。通過網絡藥理學研究川芎-丹參藥對，發現其發揮作用的主要靶標為信號傳導及轉錄激活蛋白3（STAT3）、人RAC-α絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT1）、JUN 蛋白（JUN）、絲裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）、淀粉樣前體蛋白（APP），從而保護心肌細胞［20］。

本研究通過數據挖掘的方法對國家專利數據庫中防治心絞痛專利復方的用藥規律進行深入總結分析，結果顯示：在防治心絞痛的專利復方中，以活血藥為主，補虛藥和理氣藥為輔，治法以活血化瘀、豁痰泄濁、益氣養陰為主。這與心絞痛的主要治法相吻合，為臨床辨證施治提供強有力的指導，也為新藥研發提供了一定的參考。但本研究在分析中未將專利復方中藥物的劑量因素納入其中，故只能做定性分析而不能進一步做定量分析。為了提高治療心絞痛的臨床療效，還需要更多的藥理研究及動物實驗。

參考文獻：

［1］毛靜遠，吳永健，史大卓.中成藥治療冠心病臨床應用指南（2020版）［J］.中國中西醫結合雜志，2021，19（9）：1409-1435.

［2］王斌，李毅，韓雅玲.穩定性冠心病診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2018，46（9）：680-694.

［3］國家心血管病中心.中國心血管健康與疾病報告2019概要［J］.心腦血管病防治，2020，20（5）：437-450.

［4］Waheed N，Mahmoud A，Rambarat C A，et al.Advances in small-molecule therapy for managing angina pectoris in the elderly［J］.Expert Opin Pharmacother，2019，20（12）：1471-1481.

［5］Lopez-Sendon J，Swedberg K，McMurray J，et al.Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers［J］.Eur Heart J，2004，25（15）：1341-1362.

［6］仲芳，楊巍，趙翀，等.數據挖掘技術在中醫醫案的應用研究［J］.中國中醫藥信息雜志，2020，27（2）：141-144.

［7］張效科，丁紀茹.從經方中感悟仲景治療心系病證用藥智慧［J］.陜西中醫藥大學學報，2020，43（1）：30-33.

［8］于澤勝，楊凱倫，殷佳，等.中醫藥治療胸痹氣陰兩虛證用藥規律分析［J］.天津中醫藥，2016，33（9）：565-569.

［9］柴婧予，王連志.中醫藥治療痰瘀互結胸痹研究概況［J］.實用中醫內科雜志，2017，31（2）：88-90.

［10］馮彥.丹參的現代藥理研究及臨床應用［J］.中醫臨床研究，2017，9（30）：46-47.

［11］Cui S，Chen S，Wu Q，et al.A network pharmacology approach to investigate the anti-inflammatory mechanism of effective ingredients from Salvia miltiorrhiza［J］.Int Immunopharmacol，2020，81（8）：106040.

［12］張淼，李丹丹，馬民，等.基于網絡藥理學探討丹參-黃芪-川芎配伍治療冠心病心絞痛的作用機制［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2021，19（21）：3640-3644.

［13］張露苗，馬平凡.川芎在心血管疾病中的藥理及臨床應用探究［J］.中醫臨床研究，2021，13（1）：18-20.

［14］Dong Y，Duan L，Chen H W，et al.Network Pharmacology-Based Prediction and Verification of the Targets and Mechanism for Panax Notoginseng Saponins against Coronary Heart Disease［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2019，2019，3（7）：6503752.

［15］Lin X P，Cui H J，Yang A L，et al.Astragaloside IV Improves Vasodilatation Function by Regulating the PI3K/Akt/eNOS Signaling Pathway in Rat Aorta Endothelial Cells［J］.J Vasc Res，2018，55（3）：169-176.

［16］李志立，楊冰，翟艷敏，等.基于分子對接技術虛擬篩選紅花中抗心肌缺血活性組分［J］.中國中藥雜志，2020，45（12）：2881-2890.

［17］王堯，張小飛，鄒俊波，等.當歸揮發油治療高血壓藥理機制的網絡分析［J］.天然產物研究與開發，2021，33（4）：657-666.

［18］王曉雨，秦鋒，黃熙，等.丹參、川芎、紅花合煎劑對大鼠心肌缺血模型心肌細胞凋亡的影響［J］.中藥材，2009，32（5）：725-728.

［19］張翠英，章洪，任偉光，等.UPLC-MS/MS測定丹參川芎對藥中4種酚酸類成分在大鼠血漿和心臟組織的藥代動力學［J］.中國中藥雜志，2019，44（19）：4257-4262.

［20］任雯慶，張世亮.基于網絡藥理學研究川芎-丹參藥對治療冠心病的作用機制［J］.海南醫學院學報，2021，27（17）：1319-1327.

（收稿日期：2022-08-18）