HER2低表達乳腺癌的臨床病理特征和預后因素分析

白冰，張艾佳，郭新，王洪江，王婭

（大連醫科大學附屬第一醫院乳腺外科，遼寧 大連 116011）

根據病理免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）檢測分型，乳腺癌組織可分為Luminal A型、Luminal B型、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）過表達型及三陰型4種亞型。根據HER2不同表達程度又分為以下幾個類型：HER2零表達（IHC 0），HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/FISH-），HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）。曲妥珠單抗等抗HER2的靶向治療藥物徹底改變了HER2陽性乳腺癌患者的預后。但早期試驗表明腫瘤反應僅限于HER2陽性的患者，而未能改善HER2低表達患者的預后，因此，HER2低表達與零表達患者均按 HER2 陰性進行臨床治療。近年來，新型抗 HER2藥物在HER2低表達人群中取得了令人矚目的療效。對于HER2低表達是否具有特殊的臨床病理特征以及能否影響乳腺癌患者預后，目前尚無統一定論。本研究通過分析HER2低表達乳腺癌患者的臨床病理特征和生存情況，探討影響其預后的因素，以期為HER2低表達乳腺癌患者的治療方案提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2012年1月1日至2021年12月31日期間大連醫科大學附屬第一醫院乳腺外科收治的乳腺癌患者的臨床病理資料。共獲得1 998例完整數據，按照納入及排除標準進行篩選后，共納入1 772例。納入標準：（1）術前未采用新輔助治療或其他治療；（2）經乳腺癌外科手術治療，術后病理證實為浸潤性癌；（3）年齡18～90歲。排除標準：（1）術前已發生遠處轉移；（2）男性乳腺癌；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）乳腺導管內癌；（5）雙側乳腺癌。本研究已獲得醫院倫理委員會批準，所有納入研究的患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床及病理資料來源

收集納入患者的臨床病理信息，包括確診年齡、絕經狀態、腫瘤大小、淋巴結分級、組織學分級、是否有脈管癌栓、神經浸潤，以及HER2、激素受體（hormone receptor，HR）、Ki-67、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、CK5/6等 分子標志物的表達情況。以上信息均來源于大連醫科大學附屬第一醫院患者資料管理系統及病理科數據庫。HR陽性判定標準為雌激素受體（estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性。腫瘤增殖指數標志物Ki-67表達＞14%時為高表達，而＞30%時腫瘤增殖能力更強，預后較差，因此以14%、30%為界對Ki-67表達情況進行分組。隨訪起始時間為患者的手術日期，截止時間為2022年1月31日，總生存期（overall survival，OS）指手術至患者死亡或末次隨訪的時間，無病生存期（disease-free survival，DFS）指手術至首次出現乳腺癌復發或轉移的時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。采用χ2檢驗比較HER2低表達患者與總體間的臨床病理學特征；采用Kaplan-Meier法對HER2低表達患者及其亞組進行生存分析，并通過log-rank法進行檢驗；采用Cox比例風險回歸模型對影響HER2低表達患者預后的因素進行單因素及多因素分析。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HER2低表達患者的臨床病理特征

本研究共納入乳腺癌患者1 772例，年齡22.5～89.9歲，中位年齡55歲。HER2低表達患者共859例（48.5%）。HER2低表達患者與總體乳腺癌患者之間在腫瘤組織學分級、HR表達方面存在統計學差異（P＜ 0.05），其中HER2低表達患者組織學Ⅱ級占58.3%，組織學Ⅲ級占38.8%，與總體相比，組織學Ⅱ級占比較大（P=0.036）；HER2低表達患者中HR陽性者占87.2%，與總體相比具有統計學差異（P＜ 0.000 1），HER2低表達患者HR陽性的比例更高。而HER2低表達患者在腫瘤大小、確診年齡、月經狀態、淋巴結狀態、脈管癌栓、神經浸潤、EGFR、Ki-67與CK5/6的表達等方面與總體相比，無明顯統計學差異（P＞ 0.05）。見表1。

表1 HER2低表達患者臨床病理學基本特征 ［n（%）］Tab.1 Basic clinicopathological features of patients with low HER2 expression ［n（%）］

2.2 HER2低表達患者的生存分析

本研究隨訪期間死亡患者總數為103例，總生存率為94.2%，5年累計總生存率為93.9%；HER2低表達組死亡53例，總生存率為93.8%，5年累計總生存率為94.6%。出現復發轉移等疾病進展的患者總數158例，總無病生存率為91.1%，5年累計無病生存率為90.0%；HER2低表達組疾病進展數79例，總無病生存率為90.8%，5年累計無病生存率為91.0%。HER2低表達患者的5年OS、DFS與總體間無明顯統計學差異（P＞ 0.05）。見圖1。

圖1 HER2低表達乳腺癌的OS及DFS生存曲線Fig.1 OS and DFS survival curves of breast cancer with low HER2 expression

2.3 HER2低表達患者預后的影響因素分析

單因素分析發現,不同的淋巴結狀態（P＜ 0.000 1）、脈管癌栓情況（P=0.001）、HR（P＜ 0.001）及Ki-67（P=0.045）表達情況對HER2低表達患者OS的影響有統計學意義；不同淋巴結狀態（P＜ 0.000 1）、脈管癌栓情況（P＜ 0.000 1）、HR（P=0.006）及CK5/6（P＜ 0.000 1）表達情況對HER2低表達患者DFS的影響有統計學意義。其中淋巴結分級高、脈管癌栓陽性、HR陽性及Ki-67高表達患者的OS更短；而淋巴結分級高、脈管癌栓陽性、HR陰性及CK5/6陽性表達患者的DFS更短。

進一步納入上述各影響因素，構建多因素Cox風險比例模型，結果顯示，N2、N3相對于N0（HR=4.442，95%CI：1.742～11.324，P=0.002；HR=5.573，95%CI：2.106～14.751，P=0.001）、Ki-67表達范圍在＞14%～30%內者較表達≤14%者（HR=4.093，95%CI：1.370～12.228，P=0.012）對HER2低表達患者OS的影響有統計學意義；脈管癌栓及HR陽性對HER2低表達患者OS的影響也有統計學意義（HR=2.657，95%CI：1.191～5.928，P=0.017；HR=0.190，95%CI：0.095～0.379，P=0.000 1）。HR陽性（HR=0.470，95%CI：0.243～0.908，P=0.025），脈管癌栓（HR=2.825，95%CI：1.518～5.258，P=0.001），CK5/6陽性（HR=2.434，95%CI：1.272～4.656，P=0.007），N2、N3相對于N0（HR=2.825，95%CI：1.236～6.456，P=0.014；HR=3.957，95%CI：1.726～9.069，P=0.001），對HER2低表達患者DFS的影響有統計學意義。

3 討論

根據曲妥珠單抗治療的效果來定義HER2表達的情況，將不能從曲妥珠單抗獲益的患者統一歸為HER2陰性，其中超過一半的人群為HER2低表達患者［1］。對于這類患者，由于缺乏針對性治療手段且不清楚臨床和生物學意義，故HER2低表達一直不被臨床考慮為特別的亞型。近年來，以T-DXd為代表的抗體偶聯藥物（antibody drug conjugate，ADC），憑借其強大的旁觀者效應充分擴展了抗HER2靶向治療的臨床適用人群，即使是在HER2低表達的乳腺癌中也取得了令人矚目的效果，使HER2低表達人群再次受到關注。據統計，HER2低表達約占總體乳腺癌的45%～55%［2］。但國內外有關HER2低表達乳腺癌的患病率研究結果有所差異，國內文獻［3-4］報道的HER2低表達比例偏低，約30%～44%，而國外文獻［5］報道的HER2低表達比例則高達63.2%，本研究中HER2低表達人群占48.5%（859/1 772），與既往文獻報道結果基本一致?？此艸ER2低表達比例可能存在種族差異，但實際上國內一些特殊情況也導致HER2低表達患者比例有可能被低估。JAMA Oncology發表的一篇有關HER2檢測標準的文獻［6］中評估了2019年和2020年來自世界各地1 400多個實驗室的乳腺癌HER2檢測數據，其中對0和1+病例的評價一致性較差，僅為26%。而隨著T-DXd在HER2低表達乳腺癌患者中的治療獲益得到充分驗證，準確區分HER2 0和1+病例亟需重視。因此，研究更加精準的HER2檢測方法及標準以明確HER2表達情況十分必要。

本研究中，HER2低表達與HR陽性具有相關性，且HR陰性的HER2低表達患者的DFS及OS均較短。而近期的研究［4］顯示，HER2低表達人群中PIK3CA突變頻率顯著高于HER2零表達人群；HER2低表達人群PI3K/AKT信號通路基因突變頻率顯著高于其他2種亞型，而p53信號傳導、細胞周期通路與檢查點因子基因突變頻率顯著較低。提示Luminal型中HER2低表達人群可能更易出現內分泌耐藥，從而可能需要給予聯合CDK4/6的強化內分泌治療方案，以使HER2低表達患者獲益。

本研究還發現，淋巴結轉移及脈管癌栓是影響早期HER2低表達乳腺癌患者OS及DFS的獨立因素。淋巴結轉移是乳腺癌最為常見的轉移方式，也是較為公認的影響乳腺癌預后的危險因素之一。脈管浸潤代表腫瘤細胞具有高侵襲性的特征，種類上可分為血管浸潤和淋巴管浸潤，有研究［7］表明淋巴血管侵襲與年輕乳腺癌患者的淋巴結轉移和不良預后相關。本研究也證實，對于HER2低表達患者，脈管癌栓及淋巴結轉移仍然是影響預后的危險因素，應適當加強術后輔助治療，并增加定期復查頻率，及時發現病情變化。Ki-67是腫瘤細胞增殖能力的標志物，已有研究［8-9］證實高Ki-67表達與較差的預后相關。CK5/6反映了細胞的類型和分化，陽性表達多見于三陰性乳腺癌中，且CK5/6陽性與腫瘤分級、對新輔助治療的不良反應、較差的OS和DFS顯著相關［10］。本研究發現，在HER2低表達的患者中，Ki-67表達范圍在＞14%～30%的患者OS最短，且CK5/6陽性表達的患者DFS較短，更易出現腫瘤復發或轉移。

隨著DESTINY-Breast04試驗結果的公布，HER2低表達情況在臨床決策中的作用得到了前所未有的重視。HER2低表達的患者目前分類時暫歸屬于Luminal型及三陰性乳腺癌中，結合本研究結果，對于有脈管癌栓或淋巴結轉移的Luminal型或三陰性乳腺癌患者，HER2低表達且伴有Ki-67表達超過14%或CK5/6陽性也許可以作為輔助治療方案的參考依據。同時，研究HER2低表達患者的臨床病理特征，進一步探索以T-DXd為代表的ADC藥物對早期HER2低表達患者的療效將成為未來研究的方向。