原發性漿細胞白血病33例診療分析

車冠男，王靜，張麗君

（中國醫科大學附屬第一醫院血液內科，沈陽 110001）

漿細胞白血病（plasma cell leukemia，PCL）是非常罕見并極具侵襲性的一種惡性漿細胞疾病。PCL的診斷標準最初是外周血漿細胞數的絕對值＞2×109/L，且外周血漿細胞比例＞20%，但目前根據國際骨髓瘤工作組發布的最新標準［1］，滿足以上2種條件其中之一即可診斷。

根據有無多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）病史，PCL被細分為原發性和繼發性2種類型。繼發性漿細胞白血病（secondary plasma cell leukemia，sPCL）通常是MM的終末階段。此時，惡性漿細胞已經較少依賴于骨髓造血微環境并可進入外周血，逐漸浸潤髓外各個系統［2］。而原發性漿細胞白血病（primary plasma cell leukemia，pPCL）相比sPCL，臨床癥狀更重，發病年齡更年輕化，確診時的年齡中位數比MM早近10歲，預后更差。因此，PCL一旦確診需立即接受治療，以降低早期死亡的風險和防止并發癥的出現。

目前還沒有專門評估pPCL治療的前瞻性隨機試驗，治療手段主要是基于小型前瞻性、回顧性研究以及MM試驗的外推數據［3］。對于初診pPCL患者，主要通過誘導、鞏固、維持治療來提高療效、改善預后。本研究回顧性分析了33例pPCL患者的臨床資料，并進行相關文獻復習，以期提高臨床醫生對該疾病的認識。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2009年5月至2022年1月中國醫科大學附屬第一醫院收治并確診為pPCL的病例，共33例。其中，男20例，女13例；年齡35～77歲，平均年齡56歲。本研究已獲得醫院倫理委員會批準，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

回顧性分析33例患者的臨床資料，包括臨床特征（初診癥狀、肝臟脾臟骨檢查體征），實驗室相關檢查［血常規、生化指標、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平、血清免疫固定電泳、外周血涂片、骨髓細胞學檢查、染色體核型或熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢查］，治療方案及療效預后等。

2 結果

2.1 臨床特征

33例患者中，初診癥狀乏力22例，胸前區痛、腰痛、下肢痛或骨痛12例，鼻部、牙齦、消化道出血、血尿或周身出血點8例，腹痛或腹脹5例，咳嗽、咯痰4例，活動后氣短2例，惡心、納差2例，發熱1例，心悸1例，嗜睡1例。行相關肝臟、脾臟、骨檢查者分別為19例、20例和21例，伴肝大3例、脾大15例、溶骨性病變15例。見表1。

表1 33例pPCL患者臨床特征與實驗室檢查Tab.1 Clinical characteristics and laboratory examination of 33 pPCL patients

2.2 實驗室相關檢查

33例患者中，行血常規檢查29例。其中，白細胞（white blood cell，WBC）計數12.11（4.66～175.3）×109/L，增高19例，正常10例；中性粒細胞計數1.22（0～10.43）×109/L，減少18例，缺乏14例；血紅蛋白（hemoglobin，Hb）80（39～153）g/L，貧血28例；血小板（platelet，PLT）計數61（10～231）×109/L，減少23例。

行肝腎功、血離子檢查29例，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）測定24例。其中，血清鈣離子濃度1.96～3.88 mmol/L，高鈣血癥8例；總蛋白53.6～142.5 g/L，白蛋白21.9～48.8 g/L，低白蛋白血癥（＜30 g/L）8例；肌酐45～550 μmol/L，腎功能不全13例；LDH 87～1 285 U/L，升高10例。β2-MG測定24例，結果為2.69～5826.6 mg/L，升高24例。

行血清免疫固定電泳32例，其中，IgGλ型11例，IgGκ型8例，IgAλ型2例，IgAκ型1例，λ型3例，κ型4例，不分泌型3例。

外周血涂片、骨髓細胞學檢查有效例數23例。外周血涂片原始及幼稚漿細胞比例41%（0～96%）；骨髓原始及幼稚漿細胞比例69.6%（22.4%～97.2%），相比外周血漿細胞數明顯升高；骨髓流式細胞學檢測22例，21例表達CD38，21例表達CD138，12例表達CKAPPA，9例表達CD56，9例表達CD117，11例表達CD28，9例表達CLAMBDA，8例表達CD200，11例表達CXCR4、6例表達CD20，4例表達CD27，3例表達CD45，2例表達BCMA，1例表達CD33，1例表達BCMADIM。

行染色體核型或FISH檢查17例。其中，復雜核型12例，1例14q32位點重排，1例13q14.3缺失，正常核型3例。見表1。

2.3 治療及預后

根據《血液病診斷及療效標準（第4版）》 ［4］中的療效判定標準評價療效，并分為嚴格意義上的完全緩解（strict complete remission，sCR）、完全緩解（complete remission，CR）、非常好的部分緩解（very good partial remission，VGPR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）、CR后復發。

本組33例患者中，有治療數據者共30例。其中，對癥支持治療11例，化療19例，包括傳統化療3例、含蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）或免疫調節劑（immunomodulatory drug，IMiD）化療15例、達CR后行自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）1例。

11例對癥支持治療中，失訪2例，生存期0.7～12個月，中位生存期（median survival time，MST）3個月，平均生存期4.3個月。

19例化療患者經3或4個療程化療后評估，3例傳統化療中，2例PD，1例治療1個療程后拒絕治療，總生存期0.5～22.3個月，MST5個月，平均生存期9.3個月；15例含新藥化療患者中，未達3或4個療程放棄治療者3例，sCR 1例，CR 2例，VGPR 2例，PR 2例，SD 2例，PD 2例，CR后失訪1例，總生存期范圍0.7～24個月，MST 8.75個月，平均生存期11個月；行ASCT治療1例，該患者7個療程達CR后行ASCT，但移植后6個月因急性腎衰竭引起各系統功能衰竭死亡，總生存期13個月。

3 討論

PCL是起源于漿細胞的一種特殊類型白血病，以高鈣血癥、副蛋白血癥、髓外浸潤、腎功能衰竭和重度全血細胞減少等并發癥為顯著特征。sPCL和pPCL在臨床表現和生物學特征上皆不相同，目前認為pPCL是具有獨特生物學特征的惡性漿細胞病［5］。pPCL病情發展迅速、治療效果較差。和MM相比，pPCL確診時漿細胞增殖指數更高，LDH所反映的腫瘤負荷更大，由于骨髓受累情況廣泛而出現的高鈣血癥與全血細胞減少癥狀也更為多見［6］。

pPCL每年在全世界的發病率僅為（0.4～1.2）/100萬［7］，發病的中位年齡為61歲［8］。pPCL的特點有嚴重貧血、血小板減少、腎功能不全、高腫瘤負荷和肝脾及淋巴結腫大等。LDH、β2-MG值以及骨髓中漿細胞浸潤的程度可反映患者的腫瘤負荷［9］。此外，pPCL出現髓外受累現象也同樣很常見，這可能與腫瘤細胞的黏附分子表達減少有關。但pPCL溶骨性病變卻不如MM常見［6］。本研究中，33例患者的中位年齡56歲，初診癥狀多為乏力、骨痛、出血。貧血占28/29，PLT減少占23/29，腎功能不全占13/29，脾大占15/20，均與文獻報道相符。LDH升高占10/24，β2-MG升高占24/24，說明這些患者腫瘤負荷較高，疾病較為嚴重。溶骨性病變占15/21，提示pPCL溶骨性病變雖不如MM常見，但臨床上也需提前給予預防治療，以防溶骨破壞發生。

pPCL免疫固定電泳多見IgG或IgA陽性。本組病例以IgGλ最多見。由于CD38和CD138是漿細胞的典型標記，pPCL免疫表型同時表達CD38和CD138。然而，相較于MM，pPCL細胞會表達更多的CD20、CD27、CD28和CD45。pPCL一般不表達CD9、CD56、CD117和HLA-DR。本組病例中表達CD38患者占21/22，表達CD138患者占21/22，同時表達CD38和CD138的患者占20/22，而所有患者（22/22）均表達CD38或CD138，與文獻報道相符，為疾病的診斷提供了線索。

本研究中，復雜核型的患者占12/17。pPCL的核型通常表現為亞二倍體，此核型與預后不良有關。1號染色體畸變（即缺失1p和1Q擴增）也較常見于pPCL中。此外，超過50%的pPCL病例中發現TP53的缺失，del13q、IgH易位也很常見。更加值得注意的是，pPCL中最常見的染色體異常是t（11；14），發生頻率25%～70%，而MM的患者中只有15%～20%出現這種異常［8］。

目前，還沒有規范化的pPCL治療方案。臨床醫生大多參考高危型MM的治療思路，即針對初治患者，主要是通過誘導治療、鞏固治療和維持性治療來提高pPCL療效及預后［3］。誘導治療方面，由于傳統的治療藥物治療生存期較短、早期死亡率較高、治療效果較差，因而出現了PI硼替佐米和IMiD沙利度胺或來那度胺2種新型藥物。以硼替佐米為骨架作為誘導治療方案的生存時間明顯高于傳統化療方案［10-11］。且硼替佐米聯合沙利度胺或來那度胺2種新藥的聯合使治療有效率有了進一步飛躍提升［12］。以這2類藥物作為骨架的聯合化療方案在很大程度上改善了pPCL的預后，并成為目前認可度最高的誘導方案。另有研究［13-14］結果表明，對于pPCL患者，特別是年齡≤65歲或身體狀況較好的患者，可以應用高強度的化療聯合新藥，以取得更深層次緩解。而PI、IMiD、單克隆抗體組成的聯合方案也仍需研究探索［15］。鞏固治療方面，造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）尤為重要。多項回顧性研究［6，16-17］顯示，ASCT可以提高pPCL的生存率。而異基因造血干細胞移植（allogeneic stem cell transplantation，allo-SCT）較ASCT不良反應多，移植相關死亡率高。因此，對于經化療后CR、身體狀態較好、有足夠預算的患者均建議行HSCT鞏固治療，ASCT相比allo-ASCT安全性更高、治療效果更好。維持性治療對于緩解后的pPCL也同樣重要，較為推薦的是以IMiD和PI為骨架的聯合方案［18］。本研究中，支持治療（11/30）、傳統化療（3/19）、含新藥化療（15/19）的MST分別是3.0、5.0和8.8個月。提示使用PI和（或）IMiD藥物確能延長患者的生存時間，改善生存結果。1例ASCT治療患者的總生存期13個月，高于以上方案MST。此外，對于復發/難治型pPCL患者，可以優先考慮進入臨床試驗使用新藥聯合治療。人源化CD38單克隆抗體、Bcl-2抑制劑和以B細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）為靶點的免疫治療等新興治療也為復發/難治型pPCL的治療帶來更多選擇。以BCMA為靶點的嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）-T細胞治療在近幾年發展勢頭強勁，但是CAR-T細胞等其他免疫治療在pPCL治療中的作用仍有待確定［3］。

綜上所述，pPCL一經診斷則需立即治療。盡管近年對白血病的研究更加細致透徹，新藥研發也使患者生存率明顯提升。但因pPCL的高罕見性且缺乏大樣本的回顧性研究、前瞻性研究，如何改善預后給臨床工作帶來更大的挑戰，在未來需要多學科、多角度進行深入研究。