中國腦卒中環(huán)境危險因素的系統(tǒng)評價

虞莉莎，劉新靚，宋 康，王 蕊，龔芳燕，方 亮，萬 躍，趙 林，黎 浩

1.武漢大學公共衛(wèi)生學院（武漢 430071）

2.武漢大學全球健康研究中心（武漢 430071）

3.英國曼徹斯特大學健康學院（曼徹斯特 M13 9PL）

4.武漢大學資源與環(huán)境科學學院（武漢 430079）

5.湖北省第三人民醫(yī)院湖北省腦卒中診療中心（武漢 430033）

腦卒中已成為全球日益關注的慢性非傳染性疾病。根據(jù)全球疾病、傷害和危險因素負擔研究（GBD 2019）報告，2019年，有1 220 萬腦卒中新發(fā)病例，1.01 億腦卒中現(xiàn)患病例，1.43 億因腦卒中導致的傷殘調整壽命年（DALYs)，655 萬例腦卒中死亡病例[1]。在全球范圍內，腦卒中仍是2019年第二大死亡原因（占總數(shù)的11.6%）和第三大死亡及殘疾的原因（占總DALYs 的5.7%），也是中國患者的主要死亡原因之一[1-2]。中國是世界上最大的發(fā)展中國家，人口約占世界總人口數(shù)的五分之一。雖然從1990年到2019年，中國腦卒中的發(fā)病率和死亡率有所下降，但新發(fā)病例數(shù)和死亡人數(shù)幾乎翻了一倍，現(xiàn)患病例人數(shù)于2019年居世界首位[1,3]。腦卒中的年輕化趨勢越來越明顯，研究表明在70 歲以下的人群中，患病率增加了22.0%，發(fā)病率增加了15.0%[1]。卒中后在1 個月內病死率約為15%，1年內為25%，5年內為50%[4]，對人群的健康構成了巨大威脅，因此有必要控制影響腦卒中發(fā)病率的危險因素。除了高血壓、糖尿病、高脂血癥等傳統(tǒng)危險因素外，空氣污染、氣象因素等環(huán)境危險因素也越來越受到研究者的關注[5-7]。作為人群日常生活的載體，環(huán)境中的各種因素影響著我們的生活和健康。通過控制環(huán)境因素對人體的影響從而降低腦卒中的發(fā)病率，是三級預防的手段之一。近年來，中國腦卒中環(huán)境危險因素研究呈持續(xù)增長趨勢[8-13]，但缺乏對腦卒中環(huán)境危險因素進行系統(tǒng)地梳理。據(jù)此，本文通過綜合近十年中國腦卒中環(huán)境危險因素研究，了解中國腦卒中環(huán)境危險因素的研究現(xiàn)狀，確定環(huán)境因素與腦卒中之間的關系，為決策者制定衛(wèi)生政策和干預措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①至少一種環(huán)境因素作為主要研究變量，并評估其與腦卒中的相關性；②研究對象為腦卒中患者，腦卒中的病理亞型分為缺血性腦卒中（腦、視網膜和脊髓梗死）與出血性腦卒中（腦內出血和蛛網膜下腔出血）[14]；③研究結局為腦卒中發(fā)病、死亡或壽命損失年（YLL）；④研究類型為觀察性研究，包括橫斷面研究、生態(tài)學研究、病例對照研究、病例交叉研究或隊列研究等 ；⑤研究地點為中國 ；⑥以中文或英文出版。

排除標準：①研究對象為其他特定疾病人群，如在糖尿病人群中的研究；②個案調查、病例報告、會議論文、學位論文、社論/函件、綜述、Meta 分析；③未經任何統(tǒng)計推斷的研究；④重復研究；⑤無法獲得全文的研究。

1.2 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網（CNKI）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science 和Scopus。檢索文章發(fā)表時段為2012年1月至2022年5月。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式，檢索字段為標題、摘要、關鍵詞或主題，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫進行調整。中文檢索詞為卒中、中風、腦血管意外、腦出血、腦梗死、腦梗塞、蛛網膜下腔出血、環(huán)境因素、環(huán)境污染、空氣污染、大氣污染、一氧化碳、二氧化硫、二氧化氮、臭氧、顆粒物、PM2.5、PM10、氣象、氣候、季節(jié)、天氣、氣溫、溫度、氣壓、濕度、風速。英文檢索詞為stroke、cerebrovascular accident、brain vascular accident、cerebrovascular disease、cerebrovascular disorder、cerebral haemorrhage、cerebral infarction、subarachnoid haemorrhage、environment、environmental、air pollution、air pollutants、carbon monoxide、sulphur dioxide、nitrogen dioxide、ozone、particulate matter、PM2.5、PM10、meteorology、meteorologic、weather、climate、season、temperature、atmospheric pressure、air pressures、humidity、wind、China。以PubMed 為例，具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略Box 1.PubMed search strategy

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

由2 名研究者獨立對獲得的文獻進行篩選、提取資料并交叉核對，如遇分歧，討論或咨詢第三方解決。將檢索到的文獻導入NoteExpress V3.5.0 軟件和Endnote X9.1 軟件，根據(jù)標題、摘要排除明顯不符合納入標準的文獻，下載并閱讀全文后確定最終納入文獻。資料提取內容包括作者、發(fā)表年份、研究地點、研究時間、研究設計、統(tǒng)計學方法、環(huán)境危險因素、卒中分型、疾病結局、效應估計。2 名研究者采用美國衛(wèi)生保健質量和研究機構（AHRQ）橫斷面研究評價量表和紐卡斯爾 - 渥太華量表（NOS）評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。

1.4 統(tǒng)計學分析

應用 Excel 2019 建立文獻數(shù)據(jù)庫，使用頻次、頻率對腦卒中類型、環(huán)境危險因素、研究設計、統(tǒng)計學方法和效應估計進行描述性分析。對納入研究的主要結果進行敘述性綜合。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得文獻12 774 篇，經逐層篩選最終納入文獻215 篇，其中81 篇以中文發(fā)表，134 篇以英文發(fā)表。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1.Flow chart of study selection

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價

研究的疾病類型占比接近，研究最多的疾病結局為發(fā)病（67.44%）。在納入的215 項研究中，一共報告了8 類43 種環(huán)境危險因素，其中研究最多的環(huán)境因素是氣象因素（52.56%），其次是空氣污染（47.44%）。在氣象因素和空氣污染類別下，研究最多的環(huán)境因素分別是氣溫（40.47%）和PM2.5（28.37%），詳見表1。納入研究的AHRQ量表得分為4～10 分，NOS 得分為7～9 分，納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果詳見表2。

表1 腦卒中類型、疾病結局、環(huán)境危險因素的研究數(shù)量分布情況Table 1.The number of studies addressing each subtopic of the domains: stroke types,disease outcome and environmental risk factors

表2 納入研究的基本特征Table 2.Key characteristics of studies included in the systematic review

表3總結了腦卒中環(huán)境危險因素研究的特點，包括研究設計、統(tǒng)計學方法和效應估計。大多數(shù)研究設計為生態(tài)學研究（66.05%），廣義相加模型（GAM）是使用最多的統(tǒng)計學方法（27.44%），相對危險度（RR）是報告最多的效應估計指標（32.56%）。

2.3 腦卒中與環(huán)境危險因素的關聯(lián)

腦卒中及其亞型與環(huán)境危險因素之間相關性統(tǒng)計學顯著的文獻數(shù)與相關性統(tǒng)計學（部分）不顯著的文獻數(shù)分布見表4。

表4 腦卒中及其亞型與環(huán)境危險因素的關聯(lián)總結Table 4.Summary of the relationship between stroke and its subtypes with environmental risk factors

2.3.1 氣象因素

共計113 項研究探討了各種氣象因素與腦卒中之間的關聯(lián)[10-13,15-123]，其中87 項研究涉及氣溫，且大部分研究均發(fā)現(xiàn)了統(tǒng)計學關聯(lián)。以下就主要的3 個氣溫指標進行敘述。

共有37 項研究涉及日均氣溫。在21 項涉及日均氣溫與缺血性腦卒中的研究中，11 項研究發(fā)現(xiàn)非線性關聯(lián)[15,22,36,80-81,89-90,108,110,113,120]，1 項研究發(fā)現(xiàn)正相關[11]，1 項研究發(fā)現(xiàn)負相關[30]，2 項研究發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學關聯(lián)[24,69]。在21 項涉及日均氣溫與出血性腦卒中的研究中，11 項研究發(fā)現(xiàn)非線性關聯(lián)[15,36,44,80-81,89-90,108,110,113,124]，7 項研究發(fā)現(xiàn)負相關[27,32,49,58,75,107,116]，1 項研究發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學關聯(lián)[24]。在15 項涉及日均氣溫與腦卒中的研究中，12 項研究發(fā)現(xiàn)非線性關聯(lián)[15,18,35,80-81,88,96-97,110,117-118,122]，1 項研究發(fā)現(xiàn)負相關[70]，1 項研究發(fā)現(xiàn)氮氧化物和溫度對腦卒中死亡率有交互作用[85]。

25 項研究涉及極端氣溫，包括寒潮、熱浪或各種定義的高溫、低溫。在13 項涉及極端氣溫與缺血性腦卒中的研究中，1 項研究發(fā)現(xiàn)非線性關聯(lián)[103]，4 項研究發(fā)現(xiàn)高溫、低溫暴露均是缺血性腦卒中危險因素[26,80,90,110]，4 項研究發(fā)現(xiàn)高溫暴露是缺血性腦卒中危險因素[89,104,111,114]，3 項研究發(fā)現(xiàn)低溫暴露是缺血性腦卒中危險因素[102,108,113]。在12 項涉及極端氣溫與出血性腦卒中的研究中，1 項研究發(fā)現(xiàn)非線性關聯(lián)[103]，3 項研究發(fā)現(xiàn)高溫、低溫暴露均是出血性腦卒中危險因素[44,90,110]，1項研究發(fā)現(xiàn)高溫暴露是出血性腦卒中危險因素[111]，3 項研究發(fā)現(xiàn)低溫暴露是出血性腦卒中危險因素[108,113-114]，2 項研究發(fā)現(xiàn)高溫暴露、低溫暴露分別是出血性腦卒中的保護因素、危險因素[84,89]。在16 項涉及極端氣溫與腦卒中的研究中，1 項研究發(fā)現(xiàn)非線性關聯(lián)[103]，7 項研究發(fā)現(xiàn)高溫、低溫暴露均是腦卒中危險因素[25,35,83,110,112,117,122]，6 項研究發(fā)現(xiàn)高溫暴露是腦卒中危險因素[38,52,98,104,111,115]，2 項研究發(fā)現(xiàn)低溫暴露是腦卒中危險因素[80,96]。

24 項研究涉及溫度變異指標。在11 項涉及溫度變異相關指標與缺血性腦卒中的研究中，2 項研究發(fā)現(xiàn)非線性關聯(lián)[92,95]，4 項研究發(fā)現(xiàn)其為缺血性腦卒中危險因素[11,91,99,114]，1 項研究發(fā)現(xiàn)負相關[33]，1 項研究發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學關聯(lián)[24]。在9項涉及溫度變異相關指標與出血性腦卒中的研究中，1 項研究發(fā)現(xiàn)非線性關聯(lián)[95]，3 項研究發(fā)現(xiàn)其為出血性腦卒中危險因素[75,94,114]，1 項研究發(fā)現(xiàn)負相關[76]，1 項研究發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學關聯(lián)[24]。在11項涉及溫度變異相關指標與腦卒中的研究中，5項研究發(fā)現(xiàn)非線性關聯(lián)[12,82,87,95,101]，4 項研究發(fā)現(xiàn)其為腦卒中危險因素[86,105-106,119]，1 項研究發(fā)現(xiàn)負相關[57]。

33 項研究涉及腦卒中及其亞型的季節(jié)性，盡管研究結果不同，但絕大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)腦卒中及其亞型是存在季節(jié)性的。出血性腦卒中的季節(jié)性研究中，24 項研究存在統(tǒng)計學相關，其中10 項研究發(fā)現(xiàn)冬季高發(fā)[37,41-42,47,59-60,64,71,74,121]。關于氣壓，只有不到一半的研究發(fā)現(xiàn)了相關性，且絕大部分為正相關。部分研究涉及濕度、風速、降雨和日照時數(shù)，但影響證據(jù)較低。關于水汽壓，1項研究發(fā)現(xiàn)腦梗死的發(fā)病與同節(jié)氣的平均水汽壓呈正相關，同時前一節(jié)氣的平均水汽壓與腦梗死發(fā)病呈正相關[61]，1 項研究發(fā)現(xiàn)水汽壓與缺血性、出血性腦卒中風險均呈正相關[107]。關于風向，1 項研究發(fā)現(xiàn)腦出血發(fā)病在不同風向時分布不均勻[32]。關于蒸發(fā)量、舒適度指數(shù)對腦卒中及其亞型的影響的研究數(shù)量非常有限，但發(fā)現(xiàn)了部分統(tǒng)計學關聯(lián)，而涉及低云量、紫外線強度的研究中未發(fā)現(xiàn)關聯(lián)。

2.3.2 空氣污染

102 項研究調查了各種空氣污染與腦卒中及其亞型風險之間的關聯(lián)[8-9,18,28,33,66,70,84-85,107,124-215]。對于顆粒物，大部分研究結果發(fā)現(xiàn)較高濃度的PM2.5、PM10、PM1與較高的缺血性腦卒中和腦卒中風險相關，較高濃度的PM2.5-10與較高的缺血性腦卒中風險相關，但各有1 項研究發(fā)現(xiàn)PM10、PM1濃度與出血性腦卒中風險呈負相關[107,143]，尚未發(fā)現(xiàn)PM1-2.5對腦卒中及其亞型的影響。

對于氣態(tài)污染物，本研究也發(fā)現(xiàn)較高濃度的NO2、O3與較高的腦卒中及其亞型風險相關，但各有1 項研究發(fā)現(xiàn)NO2、O3濃度與出血性腦卒中風險呈負相關[33,198]。同時，研究還發(fā)現(xiàn)較高濃度的SO2、CO 對缺血性腦卒中和腦卒中存在不利影響，僅各有1 項研究發(fā)現(xiàn)SO2、CO 濃度與缺血性腦卒中風險呈負相關[28,140]，1 項研究發(fā)現(xiàn)CO 濃度與腦卒中風險呈負相關[211]。關于Ox，1 項研究表明大氣氧化性污染物暴露可引起腦卒中死亡風險升高，未發(fā)現(xiàn)高溫與高濃度大氣氧化性污染物對腦卒中死亡風險存在交互作用[18]。關于NO 的一項研究表明它和溫度對卒中死亡率有交互作用[85]。對NOx和區(qū)域空氣污染的研究有限，有部分證據(jù)表明其增加腦卒中及其亞型的發(fā)生風險。尚未發(fā)現(xiàn)空氣污染指數(shù)、交通空氣污染、空氣質量對腦卒中及其亞型的影響。

2.3.3 其他環(huán)境因素

極少數(shù)研究調查了燃料暴露、城市環(huán)境特征、居住環(huán)境、居住海拔、熱氣候指數(shù)和被動吸煙。對于燃料暴露，3 項研究均發(fā)現(xiàn)使用固體燃料與腦卒中風險增加有關[216-218]，1 項研究發(fā)現(xiàn)使用無煙煤可能與腦卒中的死亡率增加有關[219]。對于城市環(huán)境特征，1 項研究發(fā)現(xiàn)高密度居住環(huán)境與腦卒中風險增加有關[220]，1 項研究發(fā)現(xiàn)高夜間地表溫度值和不透水地表比例可能加劇熱對腦卒中發(fā)病的影響、高歸一化植被指數(shù)值和水體比例可能緩解熱的有害影響[221]，暫未發(fā)現(xiàn)開放空間、綠化、白天地表溫度值對腦卒中及其亞型的影響[84,221]。除此之外，1 項研究發(fā)現(xiàn)出血性腦卒中發(fā)病率與熱氣候指數(shù)呈負相關[107]，1 項研究發(fā)現(xiàn)被動吸煙與各種類型的腦卒中的死亡有關[222]，暫未發(fā)現(xiàn)居住環(huán)境、居住海拔對腦卒中及其亞型的影響[223]。

3 討論

本文共納入215 項研究，旨在總結我國研究報告的腦卒中環(huán)境危險因素種類、環(huán)境因素與腦卒中的關聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，與中國地區(qū)腦卒中相關最常見的環(huán)境因素是氣象因素和空氣污染。

在氣象因素中，最常報告的因素是氣溫。本研究發(fā)現(xiàn)氣溫與腦卒中及其亞型的關聯(lián)是顯著的。關于氣溫的研究聚焦于日均氣溫與腦卒中的非線性關聯(lián)，以及極端氣溫、溫度變異指標對腦卒中的不利影響，并且這些關聯(lián)大部分是顯著的。表明腦卒中風險與氣溫有緊密的聯(lián)系，但溫度對腦卒中及其亞型的影響不完全一致，這與許多研究的發(fā)現(xiàn)是一致的[224-226]。環(huán)境溫度增加腦卒中風險的機制在冷或熱溫度暴露中有所不同。在低溫暴露下，它主要與交感神經活動增加有關，導致血壓升高、外周血管收縮、血小板計數(shù)增加和血液黏度增加[227]。高溫暴露導致腦卒中風險增加的機制是出汗和皮膚血流量增加、產生脫水、血液黏度增加、血液濃度增加和膽固醇水平升高等[228]。而溫度變化導致的腦卒中風險增加可能是不穩(wěn)定的溫度改變心率、血液膽固醇水平、血壓、血漿纖維蛋白原濃度、血小板黏度，并增加血液中的炎癥因子，而這些變化可能會加劇心腦血管疾病患者的疾病狀況[106]。關于季節(jié)，絕大多數(shù)研究中腦卒中及其亞型的發(fā)病和死亡等風險存在季節(jié)性，但季節(jié)分布的結果并不一致，可能與不同地區(qū)的季節(jié)變化和不同研究人群的人口學特征有關。實際上，腦卒中風險隨季節(jié)而變化的機制尚不完全清楚，有研究認為適應天氣的生理過程的變化可能會觸發(fā)腦卒中的發(fā)生[229]。此外，寒冷的氣候可能會改變人類活動，如室內吸煙、劇烈活動和飲酒量增加，而這些是冬季出血性腦卒中發(fā)生風險的常見原因[230]。較高的氣壓可能是腦卒中及其亞型的危險因素。研究表明，大氣壓的影響機制可能是通過觸發(fā)內源性炎癥和改變內皮功能直接影響血管壁[231-232]，也可能通過對動脈粥樣硬化斑塊施加應力導致斑塊破裂[233]。

本研究發(fā)現(xiàn)，暴露在較高空氣污染水平下發(fā)生腦卒中的風險較高，尤其是PM2.5、PM10、CO、NO2、O3和SO2，但這些空氣污染暴露對出血性腦卒中的影響較低，這與最近的綜述和Meta分析的研究結果相似[234-236]。PM1、PM2.5-10與腦卒中的關聯(lián)有待進一步分析。研究表明，空氣污染暴露促進全身血管氧化應激反應，隨后內皮細胞功能障礙、單核細胞活化和一些致動脈粥樣硬化的脂蛋白改變[237]。此外，由于凝血因子和血小板活化的增加，空氣污染更有利于血栓的形成[238]。縱使空氣污染的風險很小，鑒于大量人口可能暴露在污染中，受影響的人口可能達到較高的比例，應對空氣污染和氣象要素等環(huán)境因素進行監(jiān)管和監(jiān)測，確定緩解措施，有助于避免人口過度暴露于大氣中的有害成分和非舒適的環(huán)境中。

本研究發(fā)現(xiàn)燃料暴露、被動吸煙對腦卒中有危險影響。盡管這些研究的證據(jù)很少，鑒于幾項研究中一致的相關性，應采取行動減少這些環(huán)境危險因素的暴露。生物質（木材、作物殘渣）和煤炭是中國某些農村地區(qū)經常使用的燃料，這些燃料通常在通風不良的空間內燃燒，而低熱的爐灶通常會排放顆粒物（PM）、多環(huán)芳烴（PAHs）、重金屬和許多其他有機污染物的復雜污染物混合物[217,239]，這些污染物與環(huán)境污染有關，而且顆粒物暴露是腦卒中的危險因素。關于城市環(huán)境特征的研究較少，需要更多的研究來了解這些特征與腦卒中之間的關系。

未來仍需開展更多高質量的研究來證實現(xiàn)有證據(jù)，并了解環(huán)境在腦卒中預防中的作用。此外，評估多個相關的環(huán)境決定因素將有助于確定腦卒中預防的關鍵決定因素，從而為政策決策提供有效的信息。本文納入的研究中涉及交互作用的研究有限，研究環(huán)境特征之間的相互作用是一個可探索的方向。同樣，需要更清楚地闡明環(huán)境對腦卒中的影響機制。由于腦卒中導致的極大的疾病負擔，迫切需要開展的研究關注弱勢群體和農村人口。最后，本研究納入的是在中國進行的研究，將本研究結果與全球其他地區(qū)的研究進行比較，可以觀察到更多的環(huán)境危險因素，從而對腦卒中的其他未研究特征進行更多分析，例如噪聲、食品污染、輻射、磁場、光污染等[240-242]。

本研究存在一定局限性。首先，本研究僅對發(fā)表文獻進行綜述，未納入會議摘要或未發(fā)表的文獻等，可能存在發(fā)表偏倚。其次，由于研究類型的廣泛性和這些風險因素的評估和分析方法上存在異質性，本系統(tǒng)評價未進行Meta 分析。未來仍需進一步的研究來驗證這些環(huán)境因素與腦卒中的關系。

本研究是我國最新的關于腦卒中環(huán)境危險因素的系統(tǒng)評價。研究表明環(huán)境因素對我國地區(qū)腦卒中發(fā)生風險有一定程度的影響。極端氣溫、溫度變異和較高水平的P M2.5、PM10、CO、NO2、O3、SO2、燃料暴露、被動吸煙與較高的腦卒中及其亞型發(fā)生風險相關，其中有少數(shù)空氣污染物與出血性腦卒中的關聯(lián)證據(jù)相對較低。冬季可能與較高的出血性腦卒中風險相關。現(xiàn)有的其他氣象因素和空氣污染、城市環(huán)境特征、熱氣候指數(shù)的研究結果參差不齊，且部分環(huán)境因素的研究很少。最后，環(huán)境影響腦卒中風險的機制尚不清楚。需要進一步的研究來評估這些關聯(lián)并闡明所涉及的具體機制，并探索更多的環(huán)境因素對腦卒中的潛在影響。