動態監測老年重癥肺炎患者IL-6、HBP、CRP水平對并發膿毒癥的預測價值

趙媛 劉晶 寧欣

重癥肺炎系肺實質的嚴重感染,是臨床常見的一種危急重癥。老年人群因營養狀態、基礎心肺功能較差、免疫功能減弱、常合并多種基礎內科疾病等,成為肺炎及重癥肺炎的易感人群[1]。據相關資料,老年重癥肺炎的病死率介于30%～60%,一旦并發膿毒癥,將進一步提高病死率[2],因此加強對老年重癥肺炎的預警研究,探尋其有效的預測標志物意義重大。白介素-6(interleukin-6,IL-6)在肺炎患者中明顯升高,與肺炎病情嚴重程度密切相關[3]。肝素結合蛋白(heparin binding protein,HBP)在肺炎患者中表達量增加,可預測由肺炎誘發的急性呼吸衰竭與死亡[4]。C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)作為經典炎癥標志物,常被用于輔助診斷肺炎、膿毒癥等,但對老年重癥肺炎并發膿毒癥是否具有預警價值尚不明確[5]。基于此本研究動態監測老年重癥肺炎IL-6、HBP、CRP水平,分析其對并發膿毒癥的預測價值,期待為臨床防治膿毒癥,提高對重癥肺炎救治水平等提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2022年3月80例老年重癥肺炎患者作為研究對象。根據有無膿毒癥分為膿毒癥組(n=25)和非膿毒癥組(n=55)。膿毒癥的診斷參考中國醫師協會急診醫師分會制定的相關標準。膿毒癥組年齡、體重指數、性別、合并疾病、機械通氣、吸煙、飲酒資料與非膿毒癥組比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組基線資料比較 例(%)

1.2 納入與排除標準 (1)納入標準:符合重癥肺炎診斷標準[6];年齡≥60歲;簽署知情同意書;無惡性腫瘤。(2)排除標準:有出血傾向或正伴出血類疾病者;肺結核患者;肺栓塞患者;存在自身免疫疾病者;器官移植術后患者。

1.3 方法

1.3.1 IL-6、HBP、CRP檢測:于就診時、1 d后、3 d后分別采集外周5 ml靜脈血,3 000 r/min離心10 min,分離血清,采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清IL-6、HBP、CRP水平。分別在標準孔、空白孔、待測樣品孔中加入對應標本或樣品,每孔中加入生物素化抗體工作液100 μl,溫育,洗板,再于每孔中加入酶結合物工作液100 μl,重復溫育、洗板步驟后,顯色劑(TMB)顯色,加入終止液,用酶標儀(芬蘭Labsysbens Mk3型)測量450 nm的吸光度值,試劑盒均購于美國R&D公司。根據3 d后IL-6、HBP、CRP值,將患者分為IL-6、HBP、CRP高水平患者、低水平患者,其中≤均值納入低水平,>均值納入高水平。

1.3.2 膿毒癥的治療與病情嚴重程度評估:參考《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[6],根據病情嚴重程度將患者分為膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒癥休克。患者均酌情給予液體復蘇、抗感染、血管活性藥物、腎臟替代治療、呼吸支持、鎮靜等對癥治療,并積極預防各種并發癥。

1.4 觀察指標 (1)比較2組基線資料;(2)比較2組就診時、1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP水平;(3)分析不同IL-6、HBP、CRP水平患者并發膿毒癥的危險度;(4)分析1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP預測并發膿毒癥的價值;(5)分析IL-6、HBP、CRP與膿毒癥病情嚴重程度相關性。

2 結果

2.1 2組IL-6、HBP、CRP動態變化 重復測量方差分析顯示,膿毒癥組、非膿毒癥組不同時間點、組間、組間·不同時間點IL-6、HBP、CRP比較,差異有統計學意義(P<0.05);組內比較:膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP高于就診時,且3 d后IL-6、HBP、CRP高于1 d后(P<0.05);非膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP低于就診時,且3 d后IL-6、HBP、CRP低于1 d后(P<0.05);組間比較:膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP高于非膿毒癥(P<0.05)。見表2。

表2 2組IL-6、HBP、CRP動態變化

2.2 不同IL-6、HBP、CRP水平患者并發膿毒癥的危險度分析 IL-6、HBP、CRP高水平患者并發膿毒癥的危險度是低水平患者的4.205、12.222、4.510倍(P<0.05)。見表3。

2.3 IL-6、HBP、CRP預測并發膿毒癥的價值 繪制ROC曲線分析顯示,3 d后IL-6、HBP、CRP預測并發膿毒癥的AUC大于1 d后,3 d后三者聯合預測并發膿毒癥的AUC最大。見圖1,表4。

圖1 IL-6、HBP、CRP預測并發膿毒癥的ROC曲線分析

表4 IL-6、HBP、CRP預測并發膿毒癥的ROC分析結果

2.4 IL-6、HBP、CRP與膿毒癥病情嚴重程度關系 膿毒癥組共9例膿毒癥,10例嚴重膿毒癥,6例膿毒癥休克。相關性分析顯示,3 d后IL-6、HBP、CRP與膿毒癥病情嚴重程度呈正相關(r=0.824、0.750、0.839,均P<0.001)。見圖2。

圖2 IL-6、HBP、CRP與膿毒癥病情嚴重程度關系;注:膿毒癥=1,嚴重膿毒癥=2,膿毒癥休克=3

3 討論

重癥肺炎并發膿毒癥病情危重,且進展迅速,若未得到及時診療,極易并發膿毒癥休克,損害多器官功能,增加患者不良預后發生率。IL-6主要由免疫炎癥細胞釋放,生理狀態其含量微小,當機體受到微生物入侵時,可激活免疫系統,介導血管內皮細胞、單核巨噬細胞等合成IL-6[7]。隨著肺炎嚴重程度加重,IL-6逐漸升高[8]。本研究結果顯示,膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6高于就診時,非膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6低于就診時,且膿毒癥組1 d后、3 d后IL-6高于非膿毒癥組,說明IL-6與老年重癥肺炎并發膿毒癥有關,監測IL-6水平有助于預測患者并發膿毒癥的風險。在肺炎克雷伯菌致小鼠膿毒血癥模型中,IL-6高于單純肺炎克雷伯菌感染模型[9];阻斷IL-6則能防止炎性反應的進一步擴大與進展,預防膿毒癥的發生,提示IL-6與肺炎所致膿毒癥有關,本研究觀點與之存在相似之處[10]。IL-6具有刺激炎癥細胞增殖分化、加速細胞急性蛋白合成等多效應,在炎癥級聯反應中心處于核心地位,病原微生物入侵激活了包括IL-6在內多種炎癥反應因子,增加的IL-6激活巨噬細胞、單核細胞、血小板、自然殺傷細胞等,啟動并放大炎性反應,并進一步通過炎癥、免疫、造血等系統,影響人體多組織器官功能,從而參與膿毒癥的發病[11]。本研究的ROC分析顯示,3 d后IL-6預測老年重癥肺炎并發膿毒癥的AUC高于1 d后,因此建議檢測3 d后IL-6,以預測膿毒癥的概率。IL-6高水平患者并發膿毒癥的危險度是低水平患者的4.205倍,并與膿毒癥病情嚴重程度呈正相關,因此檢測IL-6不僅可評估患者并發膿毒癥的風險,還有助于初步評估并發膿毒癥后的病情嚴重程度,從而為臨床管理提供重要的參考信息。

HBP可通過線粒體途徑調節細胞凋亡,增加血管內皮細胞通透性,并能誘發成纖維細胞遷移、調節單核巨噬細胞功能[12]。本研究結果顯示,老年重癥肺炎并發膿毒癥患者HBP高于未并發膿毒癥患者,與朱國清等[13]結論相似,提示HBP與老年重癥肺炎并發膿毒癥有關。但與之不同的是,其檢測時間點單一,是在肺炎患者確診膿毒癥后,故體現的是HBP診斷肺炎并發膿毒癥的價值,而本研究檢測時間點包括多個,均在確診膿毒癥前,所以得到的是預測價值。1 d后、3 d后HBP預測老年重癥肺炎并發膿毒癥的AUC分別為0.746、0.779,可作為預測膿毒癥的一個標志物。HBP參與炎癥反應途徑主要有兩方面,其一能增加血管內皮細胞通透性,引起血管微滲漏,為白細胞、炎性介質等向感染部位遷移提供便利;其二能激活免疫炎性細胞,介導IL-6、腫瘤壞死因子-α等合成,具有明顯的炎癥趨化性[14]。與IL-6相比,HBP在并發膿毒癥時升高明顯,且升高時間更早,并與膿毒癥病情嚴重程度呈正相關,可作為一種理想的預警標志物,用以早期預測膿毒癥、判斷病情、評估預后等。

CRP在肺炎等多種感染類疾病中顯著升高,是輔助診斷的一個常用指標,但在肺炎并發膿毒癥中應用價值尚存在爭議[15]。本研究結果顯示,膿毒癥組CRP高于非膿毒癥組,與并發膿毒癥的危險度和病情嚴重程度有關。李歡等[16]報道,重癥肺炎合并膿毒癥患者CRP高于無膿毒癥患者,非危重組、危重組、極危重組CRP依次升高,與患者病情呈顯著正相關性,本研究結論與之一致,證實CRP對膿毒癥及其病情嚴重程度具有一定提示意義。但Pantzaris等[17]報道,CRP與肺炎患者并發膿毒癥無關,本研究結論與之不同,一方面其納入患者僅26例,樣本數量不足可能影響了其統計分析結果的準確性,另一方面其納入患者國度、人種與本研究不足,亦可能會影響研究結果,下一步仍需加強質控進行進一步的探討。Qin等[18]報道,CRP評估肺炎并發膿毒癥的AUC為0.697,本研究具體數值與之不同,分析其原因發現,其檢測的CRP水平為入院后24 h內,而本研究是1 d后、3 d后,與最初入院后24 h相比,1 d后、3 d后患者接受了一段時間的對癥治療,此時檢測的CRP可反映患者對治療的反應性,與病情轉歸相關性更強,故AUC更大。同時在以上研究基礎上,本研究還發現,3 d后IL-6、HBP、CRP預測并發膿毒癥的AUC大于1 d后,3 d后三者聯合預測并發膿毒癥的AUC最大,所以建議聯合檢測3 d后IL-6、HBP、CRP對患者并發膿毒癥的風險進行預測,以提高預測準確性,從而為臨床提供可靠的參考信息。

綜上,老年重癥肺炎IL-6、HBP、CRP水平變化與并發膿毒癥風險及病情嚴重程度有關,動態監測三者變化可作為膿毒癥的預警標志物,為臨床管理提供參考,從而有助于提高對重癥肺炎的救治水平。