Graves眼病患者血清中性粒細胞計數、CRP、ESR、NLR及甲狀腺自身抗體的表達和意義

梁健 張振 曾怡

Graves眼病(Graves ophthalmopathy)是甲狀腺功能亢進患者最常見的甲狀腺外癥狀,可造成患者眼外觀改變、視力下降、復視甚至失明等,是主要致盲原因之一,嚴重影響患者的身心健康和生活質量[1,2]。Graves眼病病因并不十分明確,且缺乏特效的治療方法[2-4];它是一種自身免疫介導的炎癥性疾病,活動期以炎性反應為主,炎性細胞浸潤,多種炎性質因子升高[5,6]。C-反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)、中性粒細胞計數、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)是炎性標志物,用于評估炎癥的嚴重性和療效預后[7]。目前有研究顯示炎性指標可反映Graves眼病的炎癥負荷狀態[8],本文回顧性研究上述炎癥指標與Graves眼病活動性的關系,以及促甲狀腺素受體抗體(TRAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)滴度水平與Graves眼病活動性的關系,評估這些指標是否可作為判斷GRAVES眼病活動性的客觀指標,為Graves眼病的診療和隨訪提供更客觀的證據。此外,眼球突出是Graves眼病患者是典型表現,也是外觀改變最明顯的癥狀[8,9],一定程度反映眼病進展的嚴重程度。本研究還探討甲狀腺自身抗體、炎癥指標與Graves眼病患者突眼度的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2020年3月南方醫科大學珠江醫院內分泌代謝病科接受治療的Graves眼病患者103例,按臨床活動度評分(clinical activity score,CAS)標準分為非活動組(CAS<3,n=53)和活動組(CAS≥3,n=50)。參考Bartalena等[11]推薦的Graves眼病CAS評分進行分組:(1)眼痛、眼脹感;(2)向上下或兩側凝視時眼痛;(3)眼瞼充血;(4)結膜彌漫性充血;(5)結膜水腫;(6)眼瞼水腫;(7)肉阜出現腫脹;(8)突眼度在3個月內增加≥ 2 mm;(9)視力在3個月內下降;(10)眼球活動度在3個月內下降。每種表現為1分,≥ 3分定為活動性。活動組:男26例,女24例;年齡23～68歲,平均年齡(41.89±9.27)歲;病程6個月～24個月,平均病程(15.74±3.29)個月。非活動組;男28例,女25例;年齡24～69歲;平均年齡(42.89±9.27)歲;病程6個月～25個月,平均病程(15.96±3.53)個月。2組年齡、性別比及病程差異無統計學(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:符合Bartley診斷標準[10]:①有眼瞼退縮者,只要合并以下體征或檢查證據之一便可診斷為Graves眼病:a.甲狀腺功能異常,患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高,TSH水平下降;b.眼球突出,其眼球突出度≥18 mm,雙眼球突度相差>2 mm;c.眼外肌受累,眼球活動受限,CT或MRI發現眼外肌增大;d.視神經功能障礙,包括視力下降,瞳孔反射、色覺、視野異常,無法用其他病變解釋。②缺乏眼瞼退縮者:必須有甲狀腺自身抗體異常,合并有眼球突出或視功能障礙或眼外肌受累之一,并排除其他眼病引起的類似的體征。

1.2.2 排除標準:①患有眶后占位性病變等其他眼部疾病;②既往有眼眶減壓術等眼部手術史;③患有糖尿病或高血壓眼底并發癥:④患有其他自身免疫性疾病;⑤患有慢性感染病病史;⑥患有IgG4相關性眼病;⑦嚴重心理障礙或精神異常;⑧患有嚴重近視、遠視;⑨患有嚴重肝病。

1.3 方法 (1)收集患者的一般資料,包括年齡、性別、既往病史、吸煙史、用藥史等;(2)患者均空腹≥8 h,次日清晨抽取外周靜脈學,檢測血常規,C-CDP、ESR、TRAb、TGAb、TPOAb及甲狀腺功能;并計算中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)。根據 CAS 活動性評分標準對Graves眼病患者進行評分。(3)美國甲狀腺學會頒布的分級標準(NOSPECS)嚴重度分級。0(N),無癥狀和體征,計為0分;Ⅰ(O),僅有體征,無癥狀,計為1分;Ⅱ(S),軟組織受累,計為2分;Ⅲ(O),眼球突出,計為3分;Ⅳ(E),眼外肌受累,計為4分;Ⅴ(C),角膜受累,計為5分;Ⅵ(S),視力喪失,計為6分。

2 結果

2.1 2組患者炎性指標比較 活動組的中性粒細胞計數、NLR、CRP、ESR均高于非活動組,差異有統計學意義(P<0.05);2組的淋巴細胞計數比較,差異無統計學意義(P>0.05)。 見表1。

表1 2組患者炎性指標比較

2.2 2組患者甲狀腺自身抗體比較 活動組的TRAb、TGAb、TPOAb滴度水平高于非活動組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者甲狀腺自身抗體比較

2.3 2組患者突眼度和NOSPECS分級比較 活動組的突眼度、NOSPECS分級均高于非活動組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者突眼度和NOSPECS分級比較

2.4 Graves眼病患者突眼度與其自身抗體、炎性指標水平的相關性分析 Graves眼病患者突眼度與中性粒細胞計數、NLR、CRP、ESR炎性指標均呈正相關(r=0.593、0.573、0.632、0.676)(P<0.05)。Graves眼病患者突眼度與TRAb、TGAb、TPOAb自身抗體均呈正相關(r=0.753、0.628、0.619)(P<0.05)。Graves眼病患者突眼度NOSPECS分級呈正相關(r=0.529,P<0.05)。見表4。

表4 Graves眼病患者突眼度與其自身抗體、炎性指標水平的Pearson相關性分析

3 討論

Graves眼病的癥狀主要表現為突眼、眼痛、復視、流淚、畏光,結膜和眼瞼充血水腫、眼肌增厚和活動限制,視神經功能障礙等。Graves眼病的發病機制較為復雜,目前主流觀點認為起始于自身免疫反應[12]。TRAB是Graves病的關鍵抗體,其是甲狀腺內淋巴細胞產生的一類多克隆抗體;因眼眶脂肪細胞和成纖維細胞高表達TSH受體,TR-Ab與其結合,使得眼眶組織成為自身免疫攻擊的對象,T細胞啟動促炎細胞因子的分泌和成纖維細胞分泌糖胺聚糖(GAG),導致纖維化及眼外肌體積增加等[5]。體內TRAb的濃度也與甲狀腺眼病的臨床表現直接相關,Graves眼病患者血清中TRAb的活性明顯高于非Graves眼病組,且該抗體轉陰,患者愈合較好,如仍為陽性則復發可能性大[2]。也有研究報道Graves眼病與TRAb之間無相關關系[5]。本研究顯示CAS活動組的TRAb滴度水平高于非活動組;且患者突眼度也與TRAb水平呈正相關,提示TRAb與Graves眼病活動度密切相關,可一定程度上反映患者的疾病進展。TGAb和TPOAb可引起免疫反應破壞甲狀腺組織,可反映機體免疫功能紊亂。本研究也顯示CAS活動組的患者血清中TGAb和TPOAb的滴度高于非活動組;且患者突眼度也與TGAb、TPOAb水平呈正相關,提示活動組的自身免疫反應程度高于非活動組。TRAb、TPOAb、TgAb水平可能反映Graves眼病的自身免疫負荷狀態,三者可能存在協同作用加速Graves眼病的發生發展。

炎性反應在GO的病程中發揮了不可或缺的作用,研究表明炎性細胞與細胞因子參與的炎性級聯反應促使Graves眼病進展為活動期[13]。活動期Graves眼病患者的眼眶組織和眼外肌中均有大量的淋巴細胞、中性粒細胞、漿細胞浸潤,外周血及球后多種炎癥因子升高如IL-6、IL-2、TNF-α等[13]。本研究顯示活動組患者血清的中性粒細胞計數、CRP、ESR、NLR均顯著高于非活動組。中性粒細胞計數、CRP、ESR為常規的炎癥指標,NLR近年來也常被作為新的炎癥標志物來評估炎癥的嚴重程度[7],上述指標在活動組中明顯升高,證實活動期Graves眼病患者炎癥水平顯著高于非活動期。其次,正確判斷Graves眼病的階段和程度對治療至關重要,活動期通常采用糖皮質激素沖擊治療緩解炎癥;而非活動期則效果不佳。CAS評分標準判斷活動期存在一定的主觀性,本文觀察的中性粒細胞計數、CRP、ESR、NLR可能作為Graves眼病炎癥活動性判斷的客觀指標,增加判斷的準確性。此外,患者突眼度也與中性粒細胞計數、CRP、ESR、NLR呈正相關,提示患者突眼度與炎性反應密切相關,炎性細胞和因子可能在Graves眼病患者突眼中發揮重要作用。

綜上所述,Graves眼病活動性患者TRAb、TPOAb、TgAb升高,且炎性指標也升高,上述指標與Graves眼病病情活動性相關,為臨床Grawes眼病的診治與疾病預后的判斷提供了客觀指標。