酒依賴的神經(jīng)生理學機制物理治療方法

王文霞 惠李 錢勝 朱程

[摘要]?酒依賴會對個體的身體和心理健康造成危害，是世界各國普遍存在的重要社會問題之一。探究酒依賴的物理治療方法有助于發(fā)現(xiàn)有效的臨床治療路徑，降低患者的復飲率。本研究對酒依賴的神經(jīng)生物學機制進行梳理，并對經(jīng)顱直流電刺激、重復經(jīng)顱磁刺激、深部重復經(jīng)顱磁刺激等新興物理治療方法在酒依賴治療康復中的作用進行綜述，以期為酒依賴的臨床治療提供參考。

[關(guān)鍵詞]?酒依賴；背外側(cè)前額葉皮質(zhì)；經(jīng)顱直流電刺激；重復經(jīng)顱磁刺激；深部重復經(jīng)顱磁刺激

[中圖分類號]?R749.059??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.030

酒依賴又稱酒精相關(guān)障礙，是一種慢性、復發(fā)性并受遺傳因素影響的腦病，包括飲酒控制力損害、專注于飲酒、對酒的耐受和戒斷癥狀等。酒依賴可導致患者精神癥狀不佳、人際關(guān)系失敗、失業(yè)，并造成神經(jīng)毒性、肝衰竭及嚴重的認知障礙等，構(gòu)成重大公共衛(wèi)生問題[1]。酒依賴患者的病死率、自殺率及交通事故死亡率均顯著高于普通人群，長期飲酒和醉酒會給家庭和社會帶來危害[2]。Huang等[3]開展的流行病學研究調(diào)查結(jié)果顯示，我國酒精使用障礙終身流行率為4.9%，酒依賴率為1.3%，酒精濫用率為3.1%。臨床認為酒依賴的治療較為困難，即使經(jīng)過解毒、藥物治療和心理干預，但復飲率仍較高。導致復飲的因素很多，與酒精相關(guān)的環(huán)境線索可導致患者對酒精產(chǎn)生心理渴求感。渴求感既是影響復飲最主要的始動因子之一，也是評估酒依賴患者療效的潛在指標。酒依賴患者常伴有認知功能、注意控制、反應抑制功能、執(zhí)行功能等障礙，與長期飲酒和酒精渴求有關(guān)。

1??酒依賴的神經(jīng)生物學機制

1.1??酒依賴的成癮機制

Lees等[4]研究發(fā)現(xiàn)，中皮質(zhì)邊緣多巴胺能系統(tǒng)的神經(jīng)活性增加與成癮藥物所致急性犒賞強化效應相關(guān)。Duwicquet等[5]研究發(fā)現(xiàn)，酒依賴患者前額葉皮質(zhì)（prefrontal?cortex，PFC）的腦血流量和新陳代謝率均下降，其PFC的多巴胺（dopamine，DA）轉(zhuǎn)運能力降低，解釋了患者腦前額葉功能低下、戒斷期中腦邊緣系統(tǒng)和伏隔核的DA活性降低的原因。Volkow等[6]研究認為，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral?prefrontal?cortex，DLPFC）與中腦–邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)參與成癮的病理生理學機制。DLPFC在犒賞機制中發(fā)揮重要作用，該區(qū)域參與行為計劃，并介導包括工作記憶在內(nèi)的認知功能。DLPFC在腦的高級認知功能中起重要作用，如工作記憶、注意和執(zhí)行功能等，是自上而下的控制。Loheswaran等[7]研究認為，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)–伏隔核-PFC是成癮物質(zhì)引起犒賞效應或正性強化作用的最后公共通路，DA犒賞效應缺失導致酒癮復發(fā)。飲酒影響DLPFC的神經(jīng)生理機能。

酒依賴的致病原因涉及大腦內(nèi)多種遞質(zhì)和受體系統(tǒng)，DA神經(jīng)元在其中起重要作用。酒精通過多種中介受體系統(tǒng)作用于中腦邊緣系統(tǒng)通路，進而增加DA傳導，故認為DA能系統(tǒng)參與成癮藥物的犒賞效應，其代謝活動與成癮機制密切相關(guān)。Loheswaran等[8]研究認為，在大腦犒賞系統(tǒng)中，γ-氨基丁酸和谷氨酸在成癮行為中發(fā)揮重要作用。以上研究表明多巴胺能系統(tǒng)和阿片犒賞系統(tǒng)參與酒依賴的病理生理機制，DA轉(zhuǎn)運系統(tǒng)與行為抑制反應的控制密切相關(guān)。

1.2??酒依賴的渴求感及其神經(jīng)環(huán)路

酒依賴患者的渴求感與眶額皮質(zhì)、背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)、杏仁核異常活動相關(guān)。前扣帶回皮質(zhì)、后扣帶回皮質(zhì)、紋狀體及腦島后側(cè)與酒依賴的復飲相關(guān)。酒依賴患者的后扣帶回皮質(zhì)可能對懲罰敏感性不足，參與酒依賴復飲的神經(jīng)機制[9]。于帥等[10]研究推斷，酒依賴渴求神經(jīng)傳導通路可能為前額葉皮質(zhì)–伏隔核–背內(nèi)側(cè)紋狀體–背外側(cè)紋狀體–下丘腦，酒依賴患者的PFC功能受損可能導致DA轉(zhuǎn)運能力降低。酒精改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)γ-氨基丁酸功能和谷氨酸能神經(jīng)元的神經(jīng)傳遞，阻止正常的突觸激活和神經(jīng)元可塑，從而誘導大腦皮質(zhì)興奮性的變化[11]。Jin等[12]研究認為，酒精導致γ-氨基丁酸功能增強，谷氨酸功能減弱，與普通人群相比，酒依賴患者DLPFC區(qū)域的神經(jīng)生理活動發(fā)生改變。DLPFC被認為是參與成癮行為的中腦邊緣通路中的一個關(guān)鍵腦區(qū)，該區(qū)域在犒賞機制和認知功能中發(fā)揮重要作用。

1.3??酒依賴患者沖動性的神經(jīng)機制

樊運莉等[13]研究認為，酒依賴患者存在沖動性飲酒行為，其注意沖動性和認知沖動性高。酒依賴患者的沖動具有對內(nèi)外部刺激的非計劃性行為反應的特點，并與正強化相關(guān)。沖動性的不同維度對酒依賴患者復飲的影響也不同，酒依賴患者沖動性的神經(jīng)生化機制較為復雜，前額葉皮質(zhì)網(wǎng)絡尤其是DLPFC和眶額皮質(zhì)參與物質(zhì)濫用者的抑制控制過程[14]。曾紅等[15]研究認為，增加前額葉皮質(zhì)的興奮性和認知控制，能夠減少自動化的沖動性，進而減少物質(zhì)濫用行為。

2??經(jīng)顱直流電刺激在酒依賴治療中的應用

學習和記憶是大腦的高級機能，其生理基礎(chǔ)是大腦皮質(zhì)具有的神經(jīng)可塑性。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial?direct?current?stimulation，tDCS）是一種誘導神經(jīng)可塑性和調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的工具。一般認為，tDCS陽極刺激增加皮質(zhì)的興奮性，陰極刺激減少皮質(zhì)興奮性。酒依賴患者普遍伴有認知功能和執(zhí)行功能障礙，其DLPFC區(qū)域、扣帶回皮質(zhì)和眶額皮質(zhì)的容量減少[16]。DLPFC涉及與成癮行為相關(guān)線索引發(fā)的渴望和執(zhí)行功能（即決策、反應抑制、冒險、注意偏差）[17]。對DLPFC采用陽極tDCS刺激已被廣泛應用于酒依賴治療。

Vanderhasselt等[18]研究發(fā)現(xiàn)，應用tDCS刺激DLPFC區(qū)域可顯著減少酒依賴患者對酒精的渴望并改善其決策過程，持續(xù)多次tDCS干預能改善執(zhí)行功能。Den等[19]對酒依賴患者的左側(cè)DLPFC給予陽極tDCS刺激，每周1次，連續(xù)5周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的被試成癮行為減少且負性情緒得到改善。Klauss等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與偽刺激組相比，雙側(cè)tDCS作用于DLPFC可降低重度酗酒者的復發(fā)概率，改善患者主觀生活質(zhì)量，推測tDCS對于治療酒依賴渴求感有效。

《經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）治療應用循證指南》[21]將tDCS應用于酒依賴臨床治療（左側(cè)DLPFC陰極刺激，右側(cè)DLPFC陽極刺激），列為B級證據(jù)。Fregni等[22]研究推測，采用tDCS陰極刺激左側(cè)DLPFC、陽極刺激右側(cè)DLPFC的治療方案可能是減少酒依賴的復發(fā)或渴求感的有效方案。多項研究發(fā)現(xiàn)，對DLPFC區(qū)域的雙側(cè)刺激能夠減少酒依賴患者的渴求感，降低復飲發(fā)生率，緩解酒精中毒癥狀，提高患者的主觀生命質(zhì)量。因此，建議將tDCS作為潛在的改善執(zhí)行功能和降低渴求感的技術(shù)。

tDCS的優(yōu)點是成本相對低廉、操作簡便、風險低、耐受性好等，其應用于酒依賴治療前景廣闊。DLPFC區(qū)域是tDCS治療酒依賴的刺激靶點。Bikson等[23]研究認為，tDCS會引起局部皮膚刺激、瘙癢、刺痛和紅斑等不良反應，但大多較短暫且輕微。Bollen等[24]的回顧性研究顯示，tDCS能夠降低酒依賴患者的渴求感、復發(fā)率或酒精線索提示反應，改善患者的認知控制和抑制。但tDCS治療效果仍不夠穩(wěn)定，也有研究未觀察到tDCS對酒依賴具有治療效果[25]。tDCS的治療價值可能受到發(fā)表偏倚影響，導致高估其積極作用。因此建議依據(jù)循證治療指南設(shè)置tDCS的酒依賴治療方案的刺激參數(shù)，并將tDCS與動機訪談、團體心理治療、認知行為訓練相結(jié)合。

3??重復經(jīng)顱磁刺激在酒依賴治療中的應用

物質(zhì)濫用者自上而下的抑制控制過程和獎賞機制功能受損，DLPFC區(qū)域在上述功能中起主要作用，酒依賴與DLPFC的異常活動有關(guān)，重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive?transcranial?magnetic?stimulation，rTMS）可改變物質(zhì)濫用者的皮質(zhì)興奮性，作用于DLPFC區(qū)域?qū)埔蕾嚮颊哌M行干預[26]。rTMS對神經(jīng)興奮性的調(diào)控主要表現(xiàn)為長時程增強和長時程抑制，能夠調(diào)節(jié)健康志愿者的決策行為，并可誘導皮質(zhì)改變，推測rTMS可改變成癮者的沖動性[27]。因DLPFC區(qū)域在物質(zhì)依賴中具有重要作用且處于大腦淺層區(qū)，研究多以DLPFC為刺激靶點，是rTMS治療酒依賴的優(yōu)選刺激部位。Sibon等[28]采用rTMS對DLPFC進行刺激，發(fā)現(xiàn)rTMS能夠促進伏隔核和尾狀核釋放DA，也可調(diào)節(jié)膝下前扣帶回和眶額皮質(zhì)中的DA釋放，抑制大腦對酒精的渴望。但rTMS只能短暫改善酒依賴癥狀，rTMS效應消失后，DA犒賞效應缺失，從而導致酒癮復發(fā)。Zhang等[29]研究顯示，rTMS能夠增強額葉皮質(zhì)的興奮性，繼而調(diào)節(jié)成癮者中邊緣區(qū)域之間的連接系統(tǒng)，減輕酒依賴患者的癥狀。

Chou等[30]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS能夠影響患者的下丘腦–垂體–腎上腺（hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA）軸功能。Blaine等[31]研究證實，HPA軸與多巴胺能系統(tǒng)在從社交性飲酒到成癮的疾病發(fā)展過程中扮演重要作用，酒依賴患者的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)減少。DLPFC能夠調(diào)節(jié)下丘腦和外側(cè)下丘腦系統(tǒng)中的多巴胺能神經(jīng)元活動及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的釋放，可能與rTMS誘導神經(jīng)可塑性、激活DA通路有關(guān)。少量研究表明，rTMS對酒依賴具有治療價值，提示將rTMS多日作用于酒依賴患者DLPFC區(qū)域可降低其渴求感。《重復性經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療循證指南》[32]指出，采用rTMS對DLPFC區(qū)域進行高頻治療能夠抑制酒精渴求感。但目前研究樣本量不足，支持證據(jù)依然有限。

4??深部重復經(jīng)顱磁刺激在酒依賴治療中的應用

深部重復經(jīng)顱磁刺激通過H形磁線圈產(chǎn)生，能夠有效到達大腦皮質(zhì)下的深層部位，刺激與動機控制、獎賞、消退、負強化和快感相關(guān)神經(jīng)通路，這些回路與成癮密切相關(guān)。閆薇等[33]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)PFC可能與酒依賴患者的DA獎賞機制有關(guān)，推測刺激內(nèi)側(cè)PFC和前邊緣皮質(zhì)具有治療價值。Ceccanti等[34]采用H形磁線圈對酒依賴患者的內(nèi)側(cè)PFC進行刺激治療，結(jié)果顯示深部rTMS能夠顯著降低血液皮質(zhì)醇和泌乳素水平，這意味著DA的上升，而真刺激組的視覺模擬量表評分、每天平均飲酒量、每天最大飲酒量均顯著下降，偽刺激組未出現(xiàn)上述變化，提示采用深部rTMS治療酒依賴是切實可行的。

5??小結(jié)與展望

酒依賴患者的藥物治療僅是戒酒的第一步，它只能消除患者的軀體依賴，卻難以根除患者的心理依賴。隨著無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控物理技術(shù)的興起，研究者采用tDCS和rTMS等方法嘗試對酒依賴患者進行治療。tDCS和rTMS刺激DLPFC的治療方案有望調(diào)節(jié)酒依賴患者的注意偏向、渴求感、沖動性、決策行為和執(zhí)行功能等，以DLPFC為靶點的興奮性神經(jīng)調(diào)控似乎能持續(xù)降低酒依賴行為。但該物理治療仍處于探索與起步階段，需要更多的臨床雙盲對照試驗和追蹤研究。目前多項研究表明，無論是tDCS陽極刺激左側(cè)/右側(cè)DLPFC、陰極刺激右側(cè)/左側(cè)DLPFC，tDCS治療均可降低酒依賴患者的渴求，但優(yōu)化治療方案仍需更多的循證證據(jù)來確定最佳刺激參數(shù)。另外，將tDCS與認知行為矯正相結(jié)合，可期待增強與鞏固療效。目前，rTMS對酒依賴的治療呈現(xiàn)一些陽性效果，但支持性和否定性證據(jù)均不足，未來的研究可利用特殊rTMS設(shè)備得到酒依賴治療的最佳模式和精準的刺激腦區(qū)。

[參考文獻]

[1] World?Health?Organization.?Global?status?report?on?alcohol?and?health?2018[EB/OL].?（2018-09-27）?[2023-05-18].?https：//www.who.int/publications/i/item/9789241565639.

[10] 于帥，?王傳升，?張瑞嶺，?等.?酒精獎賞記憶的信號通路和神經(jīng)環(huán)路[J].?中華行為醫(yī)學與腦科學雜志，?2019，?28（8）：?764–768.

[19] DEN?UYL?T?E，?GLADWIN?T?E，?WIERS?R?W.?Transcranial?direct?current?stimulation，?implicit?alcohol?associations?and?craving[J].?Biol?Psychol，?2015，?105：?37–42.

[26] TIK?M，?HOFFMANN?A，?SLADKY?R，?et?al.?Towards?understanding?rTMS?mechanism?of?action：?stimulation?of?the?DLPFC?causes?network-specific?increase?in?functional?connectivity[J].?Neuroimage，?2017，?162：?289–296.