妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥對(duì)新生兒維生素K水平影響的研究進(jìn)展

潘鑫 胡蝶 牛立美 李偉陽 高紅霞 易彬

[摘要]?維生素K缺乏性出血癥是新生兒因缺乏維生素K導(dǎo)致維生素K依賴的凝血因子活性降低而引發(fā)的出血性疾病，是新生兒常見疾病之一。多項(xiàng)研究表明，母體合并妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥可能會(huì)對(duì)子代新生兒維生素K水平造成一定的影響。本研究就妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥對(duì)新生兒維生素K水平影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為新生兒維生素K的預(yù)防性應(yīng)用提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?新生兒；妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥；維生素K缺乏性出血癥；維生素K

[中圖分類號(hào)]?R722??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.033

維生素K是人體凝血功能的重要輔助因子，成人主要通過食物和腸道進(jìn)行攝取。新生兒受肝臟儲(chǔ)備少、母乳維生素K含量低、胎盤轉(zhuǎn)移不良、腸道菌群不成熟和吸收不良等諸多因素影響，普遍缺乏維生素K，易出現(xiàn)維生素K缺乏性出血癥（vitamin?K?deficiency?bleeding，VKDB）[1-2]。多項(xiàng)指南[3-6]指出，新生兒期補(bǔ)充維生素K可有效降低VKDB發(fā)生率，但關(guān)于孕期合并癲癇等疾病、長期使用抗生素或純母乳喂養(yǎng)等特殊群體的子代新生兒維生素K的補(bǔ)充并未達(dá)成共識(shí)。研究顯示，合并妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic?cholestasis?of?pregnancy，ICP）母親所分娩的新生兒更易患VKDB，可導(dǎo)致新生兒顱內(nèi)出血，新生兒期的病死率和殘疾率升高[7-8]。

ICP是妊娠中晚期特有的并發(fā)癥之一，約80%的ICP發(fā)生于孕30周以后，其全球發(fā)病率約為0.7%[9-11]。我國為亞洲地區(qū)ICP高發(fā)國家，以四川、重慶等地發(fā)病率最高，1%～5%的孕婦會(huì)受其影響[12-13]。按照《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（2015）》[14]的規(guī)定，血清總膽汁酸（total?bile?acid，TBA）10～40μmol/L為輕度ICP，主要癥狀為皮膚瘙癢；血清TBA≥40μmol/L為重度ICP，臨床癥狀表現(xiàn)嚴(yán)重或伴有其他妊娠期合并癥。目前熊去氧膽酸藥物治療是ICP的主要治療方案，但其對(duì)母親圍生期并發(fā)癥發(fā)生率的降低有限，且不能有效改善圍生期結(jié)果，也無法改善高TBA水平對(duì)孕婦及胎兒健康的持續(xù)影響[15-16]。多項(xiàng)研究表明，ICP的嚴(yán)重程度與胎兒的不良結(jié)局密切相關(guān)[17-19]。但目前關(guān)于母親ICP與新生兒早期維生素K水平之間相關(guān)性的結(jié)論尚不明確，國內(nèi)外均有相關(guān)研究報(bào)道。

1??研究現(xiàn)狀

國外文獻(xiàn)研究顯示，妊娠期合并重度ICP母親分娩的新生兒在出生后15min發(fā)生自發(fā)性顱內(nèi)出血死亡，推測(cè)胎兒顱內(nèi)出血可能由母親ICP所致[8]。ICP導(dǎo)致母親缺乏維生素K，引起胎兒缺乏維生素K，使得新生兒出現(xiàn)凝血功能障礙，出現(xiàn)自發(fā)性顱內(nèi)出血。該研究雖無法得出ICP是導(dǎo)致胎兒顱內(nèi)出血根本原因的結(jié)論，但新生兒維生素K缺乏被認(rèn)為是其中的主要原因之一。相關(guān)研究顯示，對(duì)于重度ICP患者分娩的低出生體重早產(chǎn)兒，即使在分娩后立即給予維生素K，該早產(chǎn)兒在出生后第5天仍然出現(xiàn)了雙側(cè)Ⅲ級(jí)腦室出血，認(rèn)為ICP是早產(chǎn)兒嚴(yán)重凝血功能障礙的主要危險(xiǎn)因素[7]。由此可見，給予出生后新生兒正常劑量的維生素K并不能降低其VKDB發(fā)病率。

劉素琴等[20]將36例ICP孕產(chǎn)婦作為ICP組，同期納入36例無ICP的健康孕產(chǎn)婦作為健康對(duì)照組，對(duì)兩組孕產(chǎn)婦分娩的新生兒相關(guān)疾病進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果顯示ICP組維生素K缺乏癥的發(fā)病率高于健康對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。謝芝芳等[21]將80例ICP患者依據(jù)血清TBA水平分為高水平組和低水平組，比較兩組患者的新生兒結(jié)局及并發(fā)癥發(fā)生率，結(jié)果顯示高水平組新生兒顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯高于低水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且高濃度TBA會(huì)增加新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率。但目前關(guān)于母親ICP與新生兒維生素K水平的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)分析研究較少，此類新生兒按照常規(guī)按照常規(guī)劑量給予維生素K補(bǔ)充。

2??致病機(jī)制

2.1??維生素K的母體獲得較少

多項(xiàng)研究證實(shí)，與健康母親相比，ICP母親體內(nèi)的維生素K水平較低，重癥ICP母親有可能繼發(fā)脂溶性維生素缺乏，而胎兒各類營養(yǎng)元素的攝取和代謝都依賴于母體，若胎兒從ICP母體獲取的維生素K隨之減少，易導(dǎo)致新生兒期的維生素K缺乏[22-24]。母體與胎兒之間的物質(zhì)交換通過胎盤實(shí)現(xiàn)，ICP母體血中淤積的TBA無法排出體外，會(huì)逐步淤積到胎盤內(nèi)，高濃度TBA可使絨毛血管收縮，以膽汁酸鹽的形式沉積在胎盤小葉中，導(dǎo)致胎盤絨毛間隙變窄，影響母體與胎兒之間的物質(zhì)交換，最終胎兒能從母親體內(nèi)獲得的維生素K更是少之又少[25-28]。

2.2??維生素K的自身合成較少

維生素K是脂溶性維生素，膽鹽是其合成的必備原料。ICP導(dǎo)致母親肝細(xì)胞受損，分泌的膽鹽含量不足，胎兒從胎盤中能夠獲得的膽鹽減少，新生兒從胎盤中能夠獲得的膽鹽也隨之減少。胎兒出生后，因儲(chǔ)備量不足，易出現(xiàn)維生素K缺乏，引起自身自發(fā)性出血。多項(xiàng)研究表明，新生兒臍血的TBA水平與孕母血清TBA水平呈正相關(guān)[17-18，29]。新生兒的肝臟代謝功能還未發(fā)育成熟，TBA濃度的升高會(huì)加重其肝臟的代謝負(fù)擔(dān)，對(duì)肝細(xì)胞造成不同程度的損傷，肝細(xì)胞的損傷降低維生素K依賴因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）的活性，還會(huì)導(dǎo)致新生兒自身膽鹽生成的減少，進(jìn)而影響維生素K的合成，同時(shí)TBA濃度的升高使腸-肝TBA循環(huán)減少，新生兒對(duì)脂溶性維生素的吸收也隨之減少[8，30]。綜上，在多種因素共同作用下，ICP母親分娩的新生兒體內(nèi)維生素K減少，其VKDB發(fā)病率高于健康母親分娩的新生兒。

3??小結(jié)

自美國兒科學(xué)會(huì)制定第1部新生兒維生素K缺乏的預(yù)防應(yīng)用指南以來，中國、澳大利亞、美國等也陸續(xù)制定了各國的臨床應(yīng)用指南，明確指出所有新生兒在出生后均應(yīng)該接受維生素K的補(bǔ)充預(yù)防[3-6]。但I(xiàn)CP母親分娩的新生兒是否需要額外補(bǔ)充維生素K以預(yù)防VKDB的發(fā)生，目前仍無明確的結(jié)論。越來越多的研究結(jié)果顯示，ICP母親分娩的新生兒維生素K的補(bǔ)充應(yīng)與健康母親分娩的新生兒有所區(qū)別。

綜上所述，維生素K是參與人體凝血功能必不可少的營養(yǎng)元素之一。ICP母親分娩的新生兒可能更易缺乏維生素K而發(fā)生VKDB。臨床對(duì)于此類新生兒是否需要額外補(bǔ)充維生素K預(yù)防并未達(dá)成共識(shí)。但現(xiàn)有研究表明，按照常規(guī)劑量給予ICP母親分娩的新生兒維生素K補(bǔ)充并不能降低其VKDB發(fā)生率，因此后續(xù)仍需更多大樣本、多中心研究進(jìn)一步探討ICP與新生兒維生素K水平的相關(guān)性。

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