糖尿病黃斑水腫的病理生理機制及治療方法研究進展

何霓 李俊

[摘要]?糖尿病黃斑水腫（diabetic?macular?edema，DME）屬糖尿病視網膜病變，是糖尿病最常見的嚴重并發癥之一，是工作年齡人群致盲的首位眼病。DME的病理生理機制復雜，涉及血管內皮細胞生長因子及其他炎癥因子等。抗血管內皮細胞生長因子治療是目前DME的一線治療方法，但仍有部分患者無法實現臨床視力改善，其治療仍極具挑戰性。本研究對DME的病理生理機制及治療方法進行綜述，以期為DME的臨床診療提供理論依據。

[關鍵詞]?糖尿病黃斑水腫；病理生理機制；血管內皮生長因子；治療方法

[中圖分類號]?R774.5??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.029

糖尿病黃斑水腫（diabetic?macular?edema，DME）主要累及與視功能密切相關的黃斑區，是糖尿病（diabetes?mellitus，DM）患者視力損害甚至喪失的首要因素之一。據國際糖尿病聯盟資料顯示，預計到2030年全球DM患病率將上升至10.2%，到2045年將上升至10.9%，其中成人DME患病率約為7.6%[1-2]。《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》[3]建議，玻璃體腔注射抗血管內皮細胞生長因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）藥物、黃斑區激光光凝術、局部應用糖皮質激素、外科手術等手段可應用于DME診療。抗VEGF藥物治療是目前DME的一線治療方法，但仍有60%的患者對抗VEGF治療反應不足[4]，研究DME的病理生理機制可為開發新的替代療法尋找潛在線索。本研究對DME的病理生理機制及治療方法進行綜述，以期為DME的臨床診療提供理論依據。

1??DME的病理生理機制

1.1??血–視網膜屏障

血–視網膜屏障（blood-retina?barrier，BRB）由血–視網膜內屏障（inner?blood-retina?barrier，iBRB）和血–視網膜外屏障（outer?blood-retina?barrier，oBRB）組成。正常生理狀態下，BRB可調節液體分子的進出，使視網膜維持在脫水和透明狀態[5]。BRB的分解破壞出現于糖尿病視網膜病變（diabetic?retinopathy，DR）初期，可引起局部血管通透性增高，導致視網膜水腫[6]。iBRB在視網膜毛細血管內皮細胞之間具有閉鎖小帶，其由跨膜蛋白、支架蛋白及信號蛋白組成，黏附連接將周細胞的細胞支架連接到內皮細胞，允許不同細胞之間的分子信號進行傳導[5]。周細胞產生的脂質、媒質調控iBRB，在BRB維持中起重要作用。

oBRB由視網膜、脈絡膜界面之間的色素上皮細胞間的連接復合體組成。視網膜色素上皮（retina?pigment?epithelium，RPE）的基底外側膜朝向布魯赫膜，將感覺神經視網膜和脈絡膜毛細血管之間的有孔內皮細胞分開。緊密連接、黏附連接和間隙連接共同形成RPE連接復合體，調控液體和溶質轉運，維持視網膜的完整性。

1.2??DR中的神經膠質細胞功能障礙

神經膠質細胞由米勒細胞和小膠質細胞組成，小膠質細胞是視網膜和其他神經元的主要固有免疫細胞，對感染和組織損傷誘發炎癥反應[7]。小膠質細胞具有持續監測生理微環境狀態的功能，其激活標志著急性損傷期間的炎癥反應過程。當視網膜內環境穩態發生改變時，小膠質細胞將活化遷移至病變區域，吞噬壞死細胞，改變RPE功能，釋放炎癥因子，減少視網膜血管抗炎因子的產生，促進BRB的破壞[8]。小膠質細胞還能早期發現高血糖跡象，且有極大概率在活化后參與DR的各個階段。

視網膜米勒細胞是特殊的大膠質細胞，通過控制離子、水、碳酸氫鹽的細胞間運輸來調節BRB的緊密度。米勒細胞可充當視網膜的結構骨架，調控血管平衡，提供神經細胞活動的代謝支持。米勒細胞在調控水和離子運輸時，可降低視網膜內的鉀離子數量[9]，并導致細胞內液體聚積。在炎癥和缺氧情況下，視網膜米勒細胞還會衍生腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、前列腺素、VEGF等，所有因子都能增強血管的通透性，其決定性因素是VEGF的表達上調。米勒細胞可激活CD40，引起DR炎癥反應；同時米勒細胞還可釋放三磷酸腺苷，間接促進并引發小膠質細胞炎癥[10]。

1.3??DME中的免疫細胞和炎癥因子

高血糖可上調細胞間黏附分子1（intercelluar?adhesion?molecule?1，ICAM-1），轉導白細胞黏附到血管內皮上，引起血管損傷及毛細血管無灌注。單核細胞趨化蛋白-1（monocyte?ehemoattractant?protein-1，MCP-1）是單核細胞的重要趨化蛋白，其在DR患者玻璃體內含量增加。Noma等[11]研究顯示，DME患者玻璃體內的VEGF、可溶性ICAM-1及MCP-1等炎癥標志物水平較高，房水閃輝與玻璃體內炎癥細胞因子的濃度相關，表明炎癥可增加血管的通透性，導致血–房水屏障被損壞。

白細胞可產生細胞因子和超氧化物，通過物理作用阻斷毛細血管，導致微血管損傷。白細胞、內皮細胞表面ICAM-1、血管細胞黏附分子共同作用，介導血管細胞黏附到血管內皮壁上。增加的白細胞黏附導致毛細血管阻塞，從而導致缺氧。缺氧是VEGF產生的重要刺激因素，會增加血管的通透性并破壞BRB[12]。

1.4??DME中的視網膜色素上皮細胞

史雪輝等[13]研究顯示，RPE形成oBRB，調控脈絡膜毛細血管與視網膜光感受器間的溶質運輸和物質交換。RPE細胞主要表達組織相容性復合體、黏附分子、細胞因子，在免疫過程中占據關鍵地位。DME與RPE功能密切相關，當RPE功能出現障礙時，水無法由視網膜下間隙運至脈絡膜。正常情況下，RPE能夠調控視網膜的高氧化應激，而在DR中則以減少抗氧化物濃度來損壞該性能。研究顯示，高糖對RPE細胞中葡萄糖轉運和代謝產生影響，通過增加醛糖還原酶活性促進RPE細胞中的氧化應激，促進細胞因子的產生及細胞凋亡[14]。另有研究顯示，高糖可激活人視網膜色素上皮細胞株的細胞自噬，上調VEGF的表達[15]。

2??DME的治療方法

2.1??抗VEGF藥物治療

目前抗VEGF藥物治療是DME的一線治療方案，抗VEGF藥物可抑制VEGF驅動的血管形成并增加血管的通透性[16]。多項研究表明，眼內注射抗VEGF藥物較傳統激光光凝術能更好地改善患者視功能，且越早治療效果越好。VEGF包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子等多種亞型，其中VEGF-A與DR發病機制密切相關。治療DME的抗VEGF藥物主要包括阿柏西普、雷珠單抗和貝伐珠單抗，近期擁有中國自主知識產權的康柏西普也被批準可用于DME治療。相關研究結果表明，給予具有臨床意義的DME患者玻璃體腔注射雷珠單抗較激光單獨治療能獲得更大的最佳矯正視力（best-corrected?visual?acuity，BCVA）[17-18]。研究表明，玻璃體腔注射阿柏西普的治療方案較標準激光治療方案具有更好的視力結果[19]。Wells等[20]研究表明，對于中度或初始視力更差的患者而言，阿柏西普在改善視力方面的效果優于雷珠單抗和貝伐珠單抗。研究表明，與假手術組和激光組相比，玻璃體腔注射康柏西普能顯著改善患者的BCVA和黃斑中心凹視網膜厚度（central?retinal?thickness，CRT），接受康柏西普單藥治療的激光組和假手術組患者的BCVA也顯著改善[21]。

抗VEGF藥物的頻繁注射可能會增加眼內炎的發生。抗VEGF藥物療效雖較為確切，但也有部分患者視力不獲益[22]。研究發現，36%的增生型DR患者玻璃體內檢測不到VEGF，DME患者中這一比例可能更高。這些患者的關鍵性病因可能是促炎細胞因子和神經膠質細胞的活化，使用抗炎藥物或神經保護藥物都將會是療效更佳的治療策略[22-23]。

2.2??激光治療

在抗VEGF藥物治療出現之前，激光光凝術始終是治療DME的金標準。在為期3年的早期DR治療研究中，黃斑局灶或格柵樣激光光凝術治療可有效緩解黃斑水腫，可降低50%的中等視力喪失風險[24]。全視網膜激光光凝術也用于增生性DR治療，能顯著減少嚴重視力喪失事件的發生。據推測，激光主要通過破壞缺血視網膜提高附近視網膜氧合，降低促血管生長因子的生成量，降低RPE和米勒細胞釋放細胞因子[25]。抗VEGF藥物是DR治療的關鍵手段，但激光作為輔助治療或搶救治療也至關重要。研究表明，DME患者聯合使用局灶激光能顯著降低抗VEGF藥物的注射次數[26]。傳統激光術會引起并發癥，主要包括色覺、夜視和對比敏感度受損，以及視網膜下纖維化、激光疤痕擴大、激發脈絡膜新生血管和視野敏感度惡化等。

激光新療法能顯著減少患者并發癥。模式掃描激光適用于DME和增殖期DR治療，可精準控制激光，大幅減少光凝時間，降低視網膜損傷概率。閾值下微脈沖二極管激光器能夠釋放低能量微脈沖，將能量限制在RPE細胞中，避免橫向熱擴散，最大限度減少損傷。最新研究發現，導航激光系統能顯著改善視網膜激光點的準確性，獲得較佳的視覺療效[27]。

2.3??類固醇治療

玻璃體腔注射糖皮質激素可用于DME治療，尤其是用于難治性DME和對抗VEGF藥物注射無反應患者的治療[28]。皮質類固醇是一種顯效的抗炎劑，靶向VEGF、腫瘤壞死因子-α、趨化因子、白細胞淤滯、緊密連接蛋白的磷酸化等。皮質類固醇主要包括曲安奈德（triamcinolone?acetonide，TA）、地塞米松玻璃體內植入物應作為難治性DME的二線治療方案。

研究表明，玻璃體腔注射TA能夠提高DME患者的視力并減少CRT。受眼內壓升高和白內障等并發癥的影響，24周后TA藥效開始降低；兩年隨訪期中有50%的患者檢測出高眼壓，TA組59%的病例接受了白內障手術[29]，但人工晶狀體眼DME患者注射TA與雷珠單抗的療效幾乎無差異。

地塞米松玻璃體內植入物是可生物降解的遞送系統，能夠連續不斷地在玻璃體腔釋放皮質類固醇，療效可維持半年。地塞米松緩釋系統可延長藥物暴露時間，顯著降低注射頻率。Ozurdex（0.7mg）于2014年9月被美國食品藥品監督管理局（Food?and?Drug?Administration，FDA）批準可用于DME成人患者的治療。Boyer等[30]研究顯示，隨訪3年Ozurdex的平均注射次數為4次，Ozurdex使用劑量為0.7mg和0.35mg組患者的BCVA明顯增加，高眼壓的發生率也有所增加，41.5%和37.6%的患者需使用降眼壓藥物，白內障發生率分別為67.9%和64.1%。一項為期18個月的研究結果顯示，0.7mg的Ozurdex能夠顯著改善難治性DME患者的BCVA，降低CRT[31]。

Retisert是FDA批準的氟輕松（fluocinolone?acetonide，FA）（0.59mg）玻璃體內植入物，主要適應證是慢性非感染性后葡萄膜炎。研究顯示，與標準治療相比，Retisert可改善持續或復發DME患者的BCVA，但眼壓升高和白內障發生率分別為61.4%和91.0%[32]。鑒于Retisert的眼部不良反應較高，FA（0.2mg）植入物Iluvien也被用于DME治療。目前有2種型號的Iluvien通過測試，分別以0.23μg/d和0.45μg/d低劑量釋放FA。Iluvien被FDA批準用于治療已接受過1個療程皮質類固醇治療但未出現顯著眼壓升高的頑固性DME患者，其單次注藥的持續釋放時間可達36個月[33]。

2.4??手術治療

手術治療在DME的治療中處于二線位置[25]。玻璃體可引起DME患者米勒細胞的前后、斜向和切向牽拉，引起細胞肥大增殖和血管滲漏[34]。DME手術應綜合考慮玻璃體和視網膜狀況，存在牽拉時可行玻璃體切割術（pars?plana?vitrectomy，PPV）。多項研究報道PPV治療DME的療效，主要機制為解除黃斑牽拉，清除玻璃體內VEGF等因子，增加玻璃體腔氧濃度，改善供氧[35-37]。雖然PPV在治療DME方面是有效的，且解剖恢復優于功能恢復，但仍有部分患者的術后水腫無法消退或復發，視力無明顯改善。因缺乏多中心、大樣本的前瞻性研究證據，外科手術的優勢尚未達成共識[38]。

2.5??針對神經變性的治療

DM患者的視網膜和玻璃體中的谷氨酸水平升高，過量的谷氨酸可能導致興奮性毒性和視網膜神經元受損。高濃度的細胞外谷氨酸會激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyI-D-aspartate，NMDA）受體，導致神經元細胞去極化、細胞內鈣離子水平升高、產生自由基和細胞凋亡。臨床前研究表明，在DM嚙齒動物的玻璃體腔注射NMDA受體拮抗劑、谷氨酸受體拮抗劑及阿片受體激動-拮抗劑，在視網膜中顯示出神經保護特性。另有研究表明，VEGF、神經生長因子、腦源性神經營養因子、色素上皮衍生因子、胰島素和促紅細胞生成素等已知的神經保護因子可保護DR動物模型的神經元[39]。Cibinetide是促紅細胞生成素衍生肽，可降低視網膜變薄和炎癥反應。因其具有可保護視神經的特性而被用于治療DME[40]。

3??其他治療方法

①THR-687是一種新型泛精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspatic?acid，RGD）整聯蛋白拮抗劑，RGD受體的激活能夠促進血管滲漏、血管形成、炎癥反映和纖維化[41]，THR-687有可能改變DR進程，而與抗VEGF反應無關。②可溶性血管內皮細胞生長因子受體（vascular?endothelial?growth?factor?receptor，VEGFR）-3是一種新型生物制劑，可中和VEGF-C和VEGF-D信號通路，當與抗VEGF-A藥物聯合使用時，有可能成為抗VEGF-A耐藥患者的新療法[42]。③蘋果酸舒尼替尼緩釋劑可抑制多種細胞內酪氨酸激酶，是VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的有效抑制劑，通過玻璃體腔注射給藥，該制劑聚集到貯庫中，分解成乳酸和乙醇酸，可顯著減少玻璃體腔注射和就診的頻率[43]。

4??小結與展望

近年來，玻璃體腔注射抗VEGF藥物已逐漸發展成為DME的一線療法。但抗高頻率的注射抗VEGF藥物給患者帶來較大的經濟壓力，且患者依從性差，抗VEGF藥物的應用受到限制。在DR治療中，激光光凝術作為輔助療法發揮著不可替代的作用。對于難治性DME及對抗VEGF藥物反應不足的患者，皮質類固醇是另一種選擇。越來越多的實驗和臨床證據表明，炎癥因子和視網膜神經變性可能作為獨立的病理因素與DR相關。在上述途徑中開發靶向分子藥物，將可能發現DR治療的新方案。對黃斑區的病變應當早發現、早診斷、早治療，研究新的預防和治療策略以減少疾病對公眾健康的影響，將是臨床醫生未來努力的方向。

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