川崎病患兒冠狀動脈異常與發(fā)熱模式相關(guān)性分析

李 崗

（太原市婦幼保健院，山西太原 030021）

川崎病是一種病因不明的血管炎，在亞洲兒童中最常見。川崎病在20%～25%的未治療患者中引起冠狀動脈異常（Coronary artery abnormalities,CAAs），而大劑量靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）和口服阿司匹林可以緩解川崎病急性期癥狀，在發(fā)病后10 d 內(nèi)開始治療可以減少CAAs 發(fā)生[1]。然而，在10%～20%的川崎病患者中，由于對初始IVIG 治療耐藥性，需要額外的治療，這些患者有形成CAAs 高風(fēng)險[2]。對IVIG 治療耐藥性是指治療后持續(xù)發(fā)熱或發(fā)川崎病癥狀在最初消退后復(fù)發(fā)[3]。上述任何一種發(fā)熱模式，均采用額外治療，包括再次給予IVIG、英夫利昔單抗、大劑量類固醇、環(huán)孢素A和血漿置換等，以防止CAAs形成[4]。然而，初始IVIG 治療后CAAs 發(fā)病率是否隨發(fā)熱模式而變化尚不清楚。通過對IVIG治療耐藥的川崎病患兒發(fā)熱模式了解CAAs 發(fā)病率可能有助于確定是否應(yīng)給予額外治療。因此，本研究根據(jù)發(fā)熱模式評估川崎病患兒CAAs發(fā)病率。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

研究對象為2015 年1 月-2021 年6 月在太原市婦幼保健院就診的86 例川崎病患兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜12周歲；②符合第8版《諸福棠實用兒科學(xué)》川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③完成1 年隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不完全川崎病；②初始治療前冠狀動脈直徑z評分≥2.5；③完成初始IVIG 治療后48 h 內(nèi)再次發(fā)熱，發(fā)熱定義為腋下溫度≥37.5 ℃；④川崎病發(fā)病后12 月內(nèi)無法評估心血管損傷；⑤川崎病家族史。所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 川崎病治療方法及IVIG反應(yīng)性評估

作為初始治療，給予高劑量IVIG（2 g/kg）和口服阿司匹林（30 mg/kg）。阿司匹林在退熱后48～72 h降至3～5 mg/（kg·d），并在川崎病發(fā)病后至少持續(xù)6周。在初始IVIG治療后24 h內(nèi)經(jīng)歷退熱且未發(fā)熱患者被視為對IVIG 有反應(yīng)。初始IVIG 治療后體溫≥37.5 ℃達(dá)24 h 的患者，或初始退熱后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性川崎病癥狀（體溫＜37.5 ℃達(dá)24 h）患者被定義為對IVIG耐藥。根據(jù)患兒IVIG反應(yīng)性，將患兒分為3組：對初始IVIG 治療有反應(yīng)患者（反應(yīng)者）（n=66），對初始IVIG 有抵抗力并伴有持續(xù)發(fā)熱患者（持續(xù)發(fā)熱無反應(yīng)者）（n=11），以及對初始IVIG治療有抵抗力并伴復(fù)發(fā)發(fā)熱患者（復(fù)發(fā)發(fā)熱無反應(yīng)者）（n=9）。

1.3 CAAs評估

通過標(biāo)準(zhǔn)二維超聲心動圖評估患兒冠狀動脈。測量了右冠狀動脈（Right coronary artery,RCA）近端、左主冠狀動脈（Left main coronary artery,LMCA）和左前降支（Left anterior descending artery,LAD）直徑，并計算了每個冠狀動脈在首次治療前以及川崎病發(fā)病后2周、4周和12月的z評分。三個分支中z評分最高定義為最大z評分（zmax）。CAAs定義為zmax≥2.5。

1.4 觀察指標(biāo)

比較這3 組患兒在川崎病發(fā)病后12 月內(nèi)CAAs發(fā)生率和RCA近端、LMCA和LAD的z評分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SΡSS19.0統(tǒng)計軟件，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或率表示。組間比較采用單因素方差分析。采用多元邏輯回歸分析川崎病發(fā)病后12月內(nèi)CAAs發(fā)病率獨立預(yù)測因子。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒基線特征

如表1所示，3組患兒年齡和性別無統(tǒng)計學(xué)差異。持續(xù)發(fā)熱無反應(yīng)者中性粒細(xì)胞計數(shù)和血清C 反應(yīng)蛋白水平高于反應(yīng)者（所有P＜0.05）。與反應(yīng)者相比，持續(xù)發(fā)熱無反應(yīng)者血清鈉水平降低（P＜0.05）。反應(yīng)者和復(fù)發(fā)發(fā)熱無反應(yīng)者實驗室檢查結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 3組患兒基線及臨床特征比較

2.2 不同組患兒冠狀動脈對IVIG反應(yīng)性比較

隨訪期間，持續(xù)發(fā)熱無反應(yīng)者CAAs 發(fā)生率（27.3%）高于反應(yīng)者（7.6%）和復(fù)發(fā)發(fā)熱無反應(yīng)者（0%）（所有P＜0.05）。川崎病治療前，持續(xù)發(fā)熱無反應(yīng)者LMCA 和LAD 直徑z評分高于反應(yīng)者和復(fù)發(fā)發(fā)熱無反應(yīng)者（所有P＜0.05）；川崎病發(fā)作后2 周，持續(xù)發(fā)熱無反應(yīng)者LMCA 直徑z評分高于反應(yīng)者和復(fù)發(fā)發(fā)熱無反應(yīng)者（所有P＜0.05）；在川崎病發(fā)病后4 周和12 月，3 組患兒z評分無統(tǒng)計學(xué)差異（表2）。

表2 不同組患兒冠狀動脈直徑z評分比較

2.3 多元邏輯回歸分析

在12月隨訪期內(nèi)，多元邏輯回歸分析顯示，只有持續(xù)發(fā)熱IVIG 耐藥性與CAAs 形成獨立相關(guān)（OR為2.408，95%CI為1.074～6.448，P=0.006）（表3）。

表3 多元邏輯回歸分析川崎病發(fā)病后12月內(nèi)CAAs預(yù)測因子

3 討論

在初始IVIG 治療后，持續(xù)發(fā)熱無反應(yīng)者形成CAAs 的風(fēng)險約為反應(yīng)者的2.5 倍。本研究結(jié)果表明，初始IVIG 治療后持續(xù)發(fā)熱川崎病患者最有可能從早期輔助治療中獲益，以防止CAAs 形成。闡明IVIG 治療耐藥性與CAAs形成關(guān)系的研究已將IVIG耐藥性定義為初始IVIG 治療后的持續(xù)或復(fù)發(fā)性發(fā)熱[5]。另一方面，沒有關(guān)于持續(xù)發(fā)熱和反復(fù)發(fā)熱無反應(yīng)者CAAs發(fā)病率的調(diào)查報告。本研究結(jié)果表明，初始IVIG 治療后持續(xù)發(fā)熱是發(fā)生CAAs 的危險因素。此外，與其他兩組相比，持續(xù)發(fā)熱無反應(yīng)者在治療前血清C 反應(yīng)蛋白水平和冠狀動脈z評分顯著高于其他兩組，盡管三組患兒在初始IVIG 治療時的發(fā)病天數(shù)沒有統(tǒng)計學(xué)差異。這些結(jié)果表明，在持續(xù)發(fā)熱無反應(yīng)者中，引起CAAs的全身和血管炎癥更可能發(fā)生在川崎病急性期。在這些患者中，初始IVIG 與其他免疫抑制劑（包括皮質(zhì)類固醇、英夫利昔單抗和環(huán)孢素A）聯(lián)合治療可能有助于炎癥早期緩解[6]。與持續(xù)發(fā)熱無反應(yīng)者不同，復(fù)發(fā)發(fā)熱無反應(yīng)者CAAs發(fā)病率并不高于有反應(yīng)者。一種可能性是，在復(fù)發(fā)發(fā)熱發(fā)生后早期進(jìn)行額外IVIG 治療可能有助于緩解炎癥，或者這些患者可能不需要額外的治療。在本研究中，復(fù)發(fā)性發(fā)熱有反應(yīng)者和無反應(yīng)者血清C反應(yīng)蛋白水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異。然而，復(fù)發(fā)性發(fā)熱無反應(yīng)者在首次IVIG 治療后再次發(fā)熱時也接受了第二劑IVIG，因為持續(xù)發(fā)熱10 d 被認(rèn)為是川崎病患者形成CAAs的風(fēng)險因素[7]。

總之，本研究結(jié)果表明，川崎病患兒在初始IVIG治療后持續(xù)發(fā)熱，容易發(fā)展為CAAs。所以積極的額外治療可能有助于預(yù)防川崎病伴持續(xù)發(fā)熱患兒CAAs的形成。