卵巢癌治療路上的曙光
——PARP抑制劑顯神通

文/劉開江 編輯/ 丙丁

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌。由于卵巢癌缺乏特異性癥狀和缺少用于早期發現的有效標志物，發現時多處于晚期，易轉移擴散，因此卵巢癌死亡率占婦科腫瘤的首位，嚴重威脅女性的健康和生命。

過去幾十年，卵巢癌都是以手術為主，化療為輔的綜合治療，但5年生存率始終徘徊在30%～40%。2018年，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly ADPribose polymerase，PARP）抑制劑在國內上市，重新燃起了我們對卵巢癌治療的希望。但卵巢癌手術治療中有哪些技巧和經驗？對于復發卵巢癌患者，如何延長無化療間期？PARP抑制劑在卵巢癌治療中有哪些困難與挑戰？仍舊是臨床醫生關注的問題。

雖然2018年后卵巢癌的維持治療出現了突破性的進展，但是卵巢癌治療最核心、最基石的部分仍然是腫瘤細胞減滅術，包括初次腫瘤細胞減滅術和中間型細胞減滅術。手術中要求對腫瘤做到最大程度的減滅，將腫瘤負荷減到最小程度，術后聯合化療及靶向治療，患者才會得到更好的治療效果。雖然微創手術具有創傷小、疼痛輕、恢復快等諸多優點，且已廣泛應用于婦科良惡性腫瘤的治療中，但是對于卵巢癌特別是II期以上的晚期卵巢癌患者，還是應當采用開腹的手術方式行根治性切除，盡量切除盆腹腔的可見病灶，做到滿意腫瘤減滅。

R0程度的腫瘤減滅是卵巢癌5年生存率最強的獨立的愈后因素。卵巢癌開腹手術理念過去有，現在更應該堅持。對于卵巢癌，特別是晚期卵巢癌應當堅持開腹手術，每一個婦瘤醫師應該提高開腹手術技巧，而不應該追求腔鏡微創的技巧。想要完成卵巢癌特別是晚期卵巢癌手術，醫師應該在手術技巧和手術理念方面注重兩個方面的培養，一是提高盆腔廓清術的手術技巧，二是提高上腹部手術的技巧。由于盆腔廓清術要切除腸管或者膀胱，上腹部的手術涉及膈面、脾臟、大網膜的根治切除，或者肝區、脾區病灶的切除，大多數婦科醫生對這兩類手術不太熟悉。因此要求我們要不斷學習，努力提高自身開腹技術，才能順利和盡可能做到晚期卵巢癌的滿意腫瘤細胞減滅術。

對于復發性卵巢癌患者，如何延長再次復發時間？在過去，晚期卵巢癌治療效果欠佳，即使完成了滿意的減瘤手術及規范的化療，在治療后一年半到兩年左右，約70%的卵巢癌患者出現復發。即使經歷再次減瘤手術及化療，其復發間期也會越來越短，最終走向生命的終結。如何減少復發或者延長復發時間？這是卵巢癌治療中非常重要的一個問題。PARP抑制劑治療可以有效延長卵巢癌患者的無病進展期（PFS）和生存期（OS）。可以將卵巢癌復發時間由過去的一年半、兩年延長至三年、五年甚至更長時間，同時可以延長無鉑間期，有助于在患者復發后再次應用以鉑類為基礎的化療方案。因此，從延長卵巢癌患者無進展生存期的角度來講，靶向治療對于卵巢癌患者是非常好的選擇。各大指南里面也給出了不同的用藥方案，較為公認的是對于BRAC基因突變的患者建議用奧拉帕利、尼拉帕利，對于BRACwt/HRD患者可以應用尼拉帕利或者奧拉帕利聯合貝伐單抗，而對于HRD陰性的患者可以應用尼拉帕利，盡管療效有限。

我們相信，隨著研究的進展，會有更多的靶向藥物或者免疫治療藥物出現，幫助延緩卵巢癌的復發時間，使卵巢癌由絕癥變成一種慢性病，從而達到長期管理、帶瘤生存的共存境界，甚至將來也有治愈的可能性。

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤里愈后最差的腫瘤，雖然過去幾十年中，卵巢癌的手術方式及化療方案已經得到極大改進，但是卵巢癌的5年生存率仍不盡如人意。近年來，靶向治療的出現及應用，為改善卵巢癌治療效果帶來了突破性進展。其中，PARP抑制劑是靶向治療藥物的代表，其在卵巢癌中的成功應用使卵巢癌的3年生存率及5年生存率均得到極大的提高，為卵巢癌患者長期生存帶來了福音，這是我們期待已久的共同目標。雖然靶向治療尤其是PARP抑制劑在卵巢癌中的應用，為改善卵巢癌患者的無進展生存期帶來了革命性的變化，且PARP抑制劑代表了卵巢癌靶向治療的方向，但目前的研究表明PARP抑制劑主要對于存在BRAC基因突變或者攜帶HRD的卵巢癌患者治療效果更好，這些患者只占上皮性卵巢癌不到50%，還有一半以上卵巢癌患者不能從現有的靶向治療中獲益，因此我們在實際應用中也存在一些挑戰和困難。首先，我們對同源重組缺陷的檢測還有一些技術上沒有解決的問題，對HRD的檢測方法國內外不盡相同。所以最大的挑戰就是如何提高卵巢癌相關基因的檢測手段和準確性。其次，并非所有的卵巢癌患者都存在同源重組缺陷或者BRAC基因突變，對于BRAC基因野生型或不存在HRD的患者如何提高療效，也是我們面臨的一個挑戰。

隨著PARP抑制劑在國內的普及應用及檢測技術的發展，在不久的將來，國內將會擁有一套較為成熟的同源重組缺陷檢測方法，更精準，更具有同質性。雖然PARP抑制劑療法對于存在BRAC基因突變的患者治療效果優于BRAC基因野生型的患者，但應當認識到BRAC野生型患者可能會存在其他的突變，希望隨著科學研究的進展，我們可以及時發現其他治療靶點，進一步提高卵巢癌患者的生存率，改善生存質量。