信迪利單抗一線治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌的療效分析

李 娟,葉斯斯,張鵬飛,白 莉

目前,胃癌仍是威脅人類生命健康的主要惡性腫瘤之一[1],我國近80%的胃癌患者確診時已為局部進展期或晚期,預后較差[2]。近年來免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌的治療方面取得了突破性進展,使HER-2陰性晚期胃癌的中位生存時間突破1年[4]。基于CheckMate-649、ORIENT-16、Attraction-04的前瞻性臨床研究結果[3-5],免疫檢查點抑制劑已被批準用于晚期胃癌的一線標準治療,其與化療聯合已被證實有協同作用。在晚期胃癌一線治療中CheckMate-649、ORIENT-16、Attraction-04、Keynote-062、Keynote-590等多個前瞻性臨床研究均是免疫檢查點抑制劑聯合以鉑類為基礎的化療方案[3-7],但奧沙利鉑因其神經毒性,治療中常需要減量或停用,限制了其療效。紫杉醇因其抗腫瘤活性,目前用于治療各種腫瘤,如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等[8-11]。紫杉醇(白蛋白結合型)為應用納米技術使用人血白蛋白作為載體,將紫杉醇與白蛋白結合為130 nm的復合物。白蛋白紫杉醇因其便利性、經濟性廣受臨床青睞。目前僅RAP試驗進行了晚期胃癌二線治療,應用PD-L1抗體與紫衫類藥物及抗血管靶向藥物聯合治療[12],在晚期胃癌中應用免疫檢查點抑制劑聯合紫杉類為基礎的化療方案的前瞻性臨床研究鮮有報道。本研究旨在觀察在真實世界中信迪利單抗一線治療晚期胃癌及胃食管結合部腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析在我院診治的71例一線應用信迪利單抗聯合化療的晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者臨床資料。納入標準:(1)年齡≥18歲;(2)經病理學確診的晚期胃食管結合部腺癌或胃腺癌;(3)體力狀況(Eastern cooperative Oncology Group,ECOG)評分0～2分;(4)有影像學可評價的病灶;(5)一線治療至少接受兩周期信迪利單抗聯合化療方案治療,且進行一次療效評價;(6)所有治療方案均獲得患者及家屬知情同意并簽字。排除合并重要器官功能障礙者。

1.2 治療方法 各藥物劑量:信迪利單抗200 mg/次,1次/3周;阿帕替尼 250 mg/次,1次/d;曲妥珠單抗為每3周靜脈滴注1次,初始負荷劑量為8 mg/kg,之后每3周給予6 mg/kg的維持劑量;紫杉醇(白蛋白結合型) 125 mg/m2,靜滴,第1～8天,21 d/周期;奧沙利鉑130 mg/m2,靜滴,第1天,21 d/周期;替吉奧40 mg/(m2·d),2次/d 口服,第1～14天,21 d/周期;卡培他濱800～1000 mg/m2,2次/d 口服,第1～14天,21 d/周期。

一線聯合治療方案:(1)以奧沙利鉑為基礎的治療方案包括信迪利單抗+奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)/奧沙利鉑+替吉奧(SOX)±曲妥珠單抗;(2)以紫杉醇(白蛋白結合型)為基礎的治療方案包括信迪利單抗+紫杉醇(白蛋白結合型)+替吉奧(AS)±曲妥珠單抗;(3)維持治療方案:信迪利單抗±卡培他濱/替吉奧±阿帕替尼;信迪利單抗+卡培他濱/替吉奧±曲妥珠單抗。信迪利單抗聯合治療6～8周期后調整為維持治療。

1.3 觀察指標 療效評價包括:完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、病情穩定(stable disease,SD)和病情進展(progression disease,PD)。客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)病例數/總病例數×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)病例數/總病例數×100%。無進展生存期(progression-free survival,PFS):從用藥開始到第一次評價腫瘤進展或死亡時間。隨訪截止至2023年3月1日,如隨訪截止時仍未進展,以最后一次隨訪時間為截止日期。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件,計數資料比較采用χ2檢驗,生存的單因素及多因素分析采用Kaplan-Meier檢驗和Cox回歸進行,生存狀況采用Log-rank檢驗比較,生存時間以中位數表示,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 71例中,信迪利聯合奧沙利鉑為基礎治療方案的患者45例,信迪利聯合紫杉醇(白蛋白結合型)為基礎治療方案的患者26例,中位年齡60歲(30～79歲),其中男53例,女18例,95.8%為胃腺癌,54.9%伴有2個及以上部位轉移,31.0%伴肝轉移,73.2%伴淋巴結轉移,28.2%伴腹膜轉移;細胞程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)的聯合陽性分數(combined positive score,CPS)評分<1的8例(11.3%),≥1的25例(35.2%),不詳38例(53.5%)。21.1%患者一線治療同時聯合應用曲妥珠單抗。64.8%患者出現病情進展,43.7%患者一線治療6～8周期后調整為維持治療(表1)。

表1 一線應用信迪利治療晚期患者一般資料 (n;%)

2.2 療效 隨訪截止時間2023年3月1日,中位隨訪時間9.5個月(1.8～42.7個月),一線信迪利聯合治療組總人群CR 5例, pCR 3例,ORR為67.6%,DCR為97.2%。其中聯合以奧沙利鉑為基礎治療組CR 5例,pCR 3例;聯合以紫杉類為基礎治療組無CR病例。聯合鉑類治療組及聯合紫杉醇(白蛋白結合型)治療組ORR及DCR差異無統計學意義(P=0.173,表2)。

表2 一線應用信迪利治療晚期患者療效分析 (n;%)

一線信迪利聯合治療組mPFS為11.2個月(95% CI 9.7～12.7),其中信迪利+奧沙利鉑為基礎方案治療組mPFS 11.3個月(95% CI 5.5～17.2),信迪利+紫杉醇(白蛋白結合型)為基礎方案治療組mPFS 10.9個月(95% CI 9.0～12.9),兩組mPFS差異無統計學意義(P=0.212)。

2.3 mPFS單因素分析 對于ECOG評分≥2,體能狀態較好的年齡≥65歲的患者,應用免疫檢查點抑制劑聯合化療mPFS優于年齡<65歲的患者,差異有統計學意義(P=0.004)。Lauren分型腸型、轉移器官個數為1個、行維持治療的患者mPFS存在延長趨勢,但差異無統計學意義。有肝轉移、腹膜轉移為不良預后因素,但差異無統計學意義(表3)。

表3 影響一線應用信迪利治療晚期患者mPFS的單因素分析 (n;%)

2.4 mPFS多因素分析 將年齡、Lauren分型、腹膜轉移、PD-L1表達、聯合方案、是否維持治療等因素納入多因素分析,結果顯示年齡,是否維持治療是影響mPFS的獨立預后因素,差異有統計學意義(P<0.05,表4)。

表4 影響一線應用信迪利治療晚期患者mPFS的多因素分析

3 討 論

對于無法行根治性手術的局部晚期或遠處轉移的晚期胃癌,藥物治療主要包括化療、分子靶向。CheckMate-649、ORIENT-16、Attraction-04等臨床研究結果表明[3-5],免疫檢查點抑制劑聯合化療可明顯提高治療的有效率并延長總生存期。目前免疫檢查點抑制劑PD-1單抗聯合化療已成為晚期轉移性胃癌的一線標準治療。ORIENT-16研究,為我國首個證實免疫聯合化療一線治療晚期胃癌全人群顯著獲益的隨機雙盲期Ⅲ研究[4],顯示全人群OS顯著獲益,首次將全人群OS獲益提升至15.2個月。因此信迪利單抗聯合化療在2022年中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南推薦為HER-2陰性晚期胃癌一線標準治療。

本回顧性研究中,全人群ORR為67.6%,與ORIENT-16在所有患者中ORR 65.1%及CheckMate-649中國亞組納武利尤單抗(nivolumab)聯合化療的ORR 68%相當[4,13]。略低于KEYNOTE-811帕博利珠單抗組的ORR 74%[14]。在CheckMate-649中PD-L1 CPS≥1的患者超過81%,CPS≥5約60%;ORIENT-16研究中61.1%的患者PD-L1 CPS≥5,而在Attraction-04中PD-L1 CPS≥1的患者僅16%[4-6]。因腫瘤活檢組織有限,且PD-L1尚未被列為胃癌診斷時的常規免疫組化指標,本回顧性研究中PD-L1的檢測率僅46.5%,其中僅35.2%的患者PD-L1 CPS≥1,明顯低于CheckMate-649 及ORIENT-16[3,4]。因本研究的PD-L1的檢測率相對較低,未觀察到mPFS與腫瘤細胞PD-L1表達的相關性,這與ATTRACTION-2及ATTRACTION-4研究相似[15,16],上述研究提示在亞洲人群中PD-L1陰性的患者可能從免疫檢查點抑制劑聯合化療方案中受益。在NCT02915432研究同樣觀察到PD-L1的過表達與生存獲益無關[17]。ORIENT-16研究中,16%的患者PD-L1表達陰性[4],目前該亞組結果尚未公布。本研究中,71例信迪利單抗聯合治療的患者mPFS明顯優于ORIENT-16及CheckMate-649研究中的全人群mPFS 7.7及8.3個月[3,4]。可能與本研究中一線聯合曲妥珠單抗比例高(21.1%)有關。其次,24例手術患者中12例是經過免疫聯合治療后獲得轉化手術治療機會,因此mPFS得到明顯延長。多個Ⅱ研究顯示信迪利單抗聯合化療可提高局部晚期胃癌新輔助治療后手術患者的pCR率[18,19]。

本研究中信迪利+奧沙利鉑為基礎治療組mPFS及ORR均優于以紫杉醇(白蛋白結合型)為基礎組,但兩組差異無統計學意義。信迪利+紫杉醇(白蛋白結合型)為基礎組的mPFS明顯高于文獻[20]中的AS方案mPFS(9.6個月及9.2個月),該治療組同樣優于卡瑞利珠單抗聯合化療序貫卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期胃或胃食管交界處腺癌的研究結果。

綜上所述,在真實世界中,在PD-L1表達不明確的患者中應用信迪利單抗聯合化療的療效與ORIENT-16[4]、CheckMate-649[3]研究相當。信迪利單抗聯合以紫杉醇(白蛋白結合型)為基礎的治療組療效與聯合以奧沙利鉑為基礎治療組相當。因本研究中免疫治療聯合紫杉醇(白蛋白結合型)治療組病例數較少,可能無法全面反映該治療方案的療效。紫杉醇(白蛋白結合型)因其方便、經濟、低毒在臨床中廣泛應用于胃癌一線治療,今后需開展前瞻性研究進一步明確免疫檢查點抑制劑聯合紫杉醇類藥物的療效。