晚期原發性肝癌免疫治療現狀及研究進展

潘曉娟

【摘要】原發性肝癌目前是我國第四位常見惡性腫瘤，嚴重威脅我國人民的身心健康。其中肝細胞癌（HCC）占原發性肝癌的75%～85%。由于HCC起病隱匿，大多數患者初診時即為晚期，失去根治性手術切除機會。隨著對HCC的不斷深入理解，靶向治療成為晚期HCC治療的重點，研發出一系列小分子抑制劑如索拉菲尼、侖伐替尼等，然而治療效果有限。近年來，隨著對腫瘤免疫的深入研究，以免疫檢查點抑制劑（ICI）為代表的腫瘤免疫治療在各種癌癥類型中取得突破進展。大量ICI應用于臨床治療，包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗等。ICI單藥或者聯合靶向治療已經在大量臨床試驗中證明其有效性與安全性，被相繼批準用于治療晚期HCC，顯著提高患者的生存。

【關鍵詞】原發性肝癌，肝細胞癌，免疫治療，免疫檢查點抑制劑

Current status and research progress of immunotherapy for advanced primary liver cancer

PAN Xiaojuan

Department of Clinical Laboratory， Sir Run Run Shaw Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou， Zhejiang 310016， China

【Abstract】Primary liver cancer is currently the fourth most common malignant tumor in China， posing a serious threat to the physical and mental health of Chinese people. Hepatocellular carcinoma （HCC） accounts for 75-85% of primary liver cancer. Due to the insidious onset of HCC， Most patients are in advanced stage at first diagnosis and lose the opportunity for radical surgical resection. With the deepening understanding of HCC， targeted therapy has become the focus of advanced HCC therapy， a series of small molecule inhibitors such as sorafenib， Lenvatinib have been developed successively. However， the therapeutic effect is limited. In recent years， with the indepth study of tumor immunity， the tumor immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitor （ICI） has made breakthrough progress in various cancer types. A large number of ICI have been developed and applied in clinical treatment， including pembrolizumab， nivolumab， atezolizumab and so on. The efficacy and safety of ICI monotherapies or combined targeted therapies have been proved in a large number of clinical trials， and they have been approved for the treatment of advanced HCC， significantly improving the survival of patients .

【Key Words】Primary liver cancer； Hepatocellular carcinoma； Immunotherapy； Immune checkpoint inhibitor

在中國，根據國家癌癥中心統計，2016年全國范圍內，肝癌發病率達38.88萬例，其中男性占28.88萬例，女性占10萬例。而肝癌死亡病例達33.64萬例，僅次于肺癌，排名所有癌癥第二位，其中男性占24.96萬例，女性占8.68萬例[2]。原發性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌和混合型肝細胞癌-膽管癌三種病理組織學類型，其中HCC約占所有原發性肝癌的75%～85%[1]。分子靶向治療和化療在內的系統抗腫瘤治療在中晚期HCC患者的治療過程中發揮了重要作用。隨著對腫瘤免疫逃逸機制研究的不斷深入，以免疫檢查點抑制劑（ICI）為代表的免疫治療在不同腫瘤類型中的應用廣泛，拓寬了晚期HCC的治療格局[3]。目前臨床上常見的ICI主要包括靶向程序性死亡蛋白受體1（PD-1）、程序性死亡蛋白配體1（PD- L1）以及細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）的單克隆抗體，如帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗等。本文就晚期HCC中的治療現狀及研究進展進行綜述。

1 單藥免疫治療

1.1 替西木單抗

替西木單抗是一種靶向CTLA-4的單抗，是最早用于治療晚期HCC的ICI藥物。在2013年，一項臨床試驗評估替西木單抗治療慢性丙型肝炎導致的HCC的療效與安全性，客觀反應率（ORR）為17.6%，中位無進展生存期（PFS）為6.48月，表現出一定的抗腫瘤潛能[4]。

1.2 納武利尤單抗

2017年，Checkmate-040研究評估PD-1單抗納武利尤單抗治療索拉菲尼治療失敗的HCC患者的療效與安全性，整體ORR達到15%～20%，展現出較好的抗腫瘤活性，同時安全性可控[5]。基于該研究結果，美國FDA于2017年批準納武利尤單抗用于治療索拉菲尼治療進展后的HCC患者。然而，在2022年，一項對比納武利尤單抗與索拉菲尼一線治療晚期HCC患者的三期臨床試驗結果顯示，納武利尤單抗組的ORR高于索拉菲尼組（57% vs 26%），而中位總生存期（OS）未明顯獲益（16.4月 vs 14.7月，P=0.075），P值未達到預設（P=0.0419）。基于此，美國FDA于同年撤銷了納武利尤單抗二線治療晚期HCC的適應癥。

1.3 帕博利珠單抗

2018年，KEYNOTE-224研究評估了另一款PD-1單抗帕博利珠單抗治療索拉菲尼進展的晚期HCC患者的療效與安全性，發現ORR達到17%，中位無進展生存期（PFS）為4.9個月，中位OS為12.9個月，25%的患者報道了三級以上不良反應事件[6]。美國FDA基于此研究結果批準帕博利珠單抗用于二線治療晚期HCC患者。但是，在2020年進行的一項三期臨床試驗中，對比安慰劑治療，帕博利珠單抗治療的中位OS（13.9月 vs 10.6月）和中位PFS（3.0月 vs 2.8月）獲益均未達到預設的統計顯著性。

1.4 卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗是由我國恒瑞醫藥公司研發的一款PD-1單抗。2020年，一項評估卡瑞利珠單抗治療先前系統治療進展后的HCC患者的療效和安全性的二期臨床試驗結果顯示，ORR為14.7%，6月總生存率達到74.4%，表明卡瑞利珠單抗在中國晚期HCC人群中表現出較好的抗腫瘤性能以及可管理的毒副作用[7]。因此，卡瑞利珠單抗被我國藥監局批準用于晚期HCC的二線治療。

1.5 替雷利珠單抗

替雷利珠單抗是由我國百濟神州公司自主研發的一款創新型PD-1單抗藥物。2022年，RATIONALE-208研究評估替雷利珠單抗用于治療先前至少一次系統治療失敗的晚期HCC患者的有效性與安全性，結果顯示，ORR達到13%，中位OS達到13.2月，15%患者報告了三級以上不良反應事件[8]。替雷利珠單抗在多線系統治療失敗的HCC患者中展現出良好的有效性以及可耐受的藥物毒性，基于此，國家藥監局同年正式批準替雷利珠單抗用于二線治療晚期HCC患者。

2 聯合免疫治療

2.1 雙免疫聯合治療

盡管ICI單藥治療在二期臨床試驗中展示出較好的抗腫瘤活性，但在三期臨床試驗中均未達到研究的主要終點。目前針對晚期HCC的聯合治療方案主要包括雙免疫聯合治療以及免疫聯合靶向 治療。

2.1.1 納武利尤單抗聯合伊匹木單抗：Checkmate-040研究是一項多隊列研究，該研究探索納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療先前索拉菲尼進展的HCC患者的有效性與安全性，發現三個不同劑量組合的整體ORR在27%～32%之間，最佳中位OS達22.8月[9]。基于此，2020年，美國FDA批準該聯合治療方案用于二線治療晚期HCC患者。

2.2 免疫聯合靶向治療

2.2.1 阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗：目前多項研究結果證實抗血管生成治療可以改善腫瘤免疫抑制微環境，增強免疫治療療效。2020年，IMbrave50研究評估了阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗對比索拉菲尼一線治療晚期HCC患者的有效性與安全性。結果顯示，聯合治療組的ORR顯著高于索拉菲尼組（27.3% vs 11.9%），中位PFS（6.8月 vs 4.3月）以及12月生存率（67.2% vs 54.6%）均顯著長于索拉菲尼組，且聯合治療組約15%患者報告三級以上不良反應事件[10]。該三期臨床試驗證明阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗可以顯著使得HCC患者生存獲益，基于此，美國FDA批準該聯合治療方案用于一線治療晚期HCC患者。

2.2.2 信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物：信迪利單抗是由我國信達公司自主研發的一款新型PD-1單抗。2021年，ORIENT-32研究對比了信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物與索拉菲尼一線治療中國晚期HCC的有效性與安全性。結果顯示，聯合治療組的ORR顯著高于索拉菲尼組（24% vs 88%），中位PFS（4.6月 vs 2.8月）以及中位OS（未達到 vs 10.4月）均顯著長于索拉菲尼組[11]。該臨床試驗證實信迪利單抗聯合貝伐珠單抗類似物的有效性與安全性，基于此，中國藥監局批準該聯合治療方案用于一線治療晚期HCC中國患者。

2.2.3 卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼：2021年，RESCUE研究評估卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療晚期HCC的療效與安全性，發現在一線治療人群中ORR達到34.3%，在二線治療人群中ORR達到22.5%，中位PFS分別為5.7月與5.5月，12月生存率分別為74.7%與68.2%，不到30%患者報告嚴重不良反應事件[12]。研究結果表明該聯合治療方案對于晚期HCC療效良好且安全性可控。

2.2.4 帕博利珠單抗聯合侖伐替尼：2020年，一項一期臨床試驗評估帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療晚期HCC患者的有效性與安全性。結果表明，聯合治療ORR高達46%，中位PFS為9.3月，中位OS為22月，展現出顯著的抗腫瘤活性[13]。

3 展望

綜上所述，免疫治療已經全面革新了晚期HCC治療策略，為患者帶來極大的生存獲益，評估不同藥物組合的有效性與安全性是未來晚期HCC治療的重點研究方向。

參考文獻

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