喹硫平在中國精神分裂癥及情感性障礙患者中的群體藥代動力學研究*

劉威，潘姝曼，周婧琪，韓敏鈺，曹敏娟，屈昱晨

1蘇州市廣濟醫(yī)院 藥學部，蘇州 215000；2蘇州大學附屬第二醫(yī)院 藥學部,蘇州215000

喹硫平是一種二苯并硫氮雜艸卓類非典型抗精神病藥物，主要是通過拮抗中樞多巴胺2 受體（dopamine 2，D2）和5-羥色胺受體（5-hydroxytryptamine，5-HT）發(fā)揮作用[1]，目前已經(jīng)被廣泛應用于精神分裂癥及雙相情感障礙的臨床治療[2，3]。喹硫平速釋片口服吸收迅速，給藥后約1.5 h 可以達到血藥濃度峰值（Cmax），在治療濃度下與血漿蛋白結合率為83%。喹硫平主要通過肝臟細胞色素P450 酶（CYP3A4 和CYP3A5 酶）代謝[4，5]，其活性代謝產(chǎn)物為N-去甲基喹硫平，后者已被證實與喹硫平在情感性障礙患者中的抗抑郁作用有關[6]。2017年神經(jīng)精神藥理學與藥物精神病學協(xié)會治療藥物濃度監(jiān)測共識指南提出喹硫平的建議有效血藥濃度范圍為100～500 ng·mL-1，當喹硫平的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度高于500 ng·mL-1時，患者發(fā)生錐體外系和其他不良反應的風險增加[7，8]。同時不同患者喹硫平藥代動力學的個體間變異較大，常規(guī)用藥方案對于部分患者可能無法達到有效體內(nèi)暴露量或者導致藥物高暴露，最終治療效果不佳或引起相關的不良反應[9]，因此，中國人群喹硫平的群體藥代動力學（population pharmacokinetics，PPK）研究具有重要臨床意義。

本文通過收集喹硫平常規(guī)治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）谷濃度，采用非線性混合效應模型（nonlinear mixed effect model，NONMEM）軟件在中國精神疾病患者中建立了喹硫平PPK 模型，考察生理指標、實驗室指標等因素對喹硫平藥代動力學（pharmacokinetics，PK）參數(shù)的影響，為喹硫平的個體化用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 患者和研究設計

本研究回顧性收集了2018 年1 月～2022 年12月在蘇州大學附屬廣濟醫(yī)院口服喹硫平的304 例精神科住院患者的485 個TDM 檢測穩(wěn)態(tài)谷濃度。入選標準：符合國際疾病和相關健康問題統(tǒng)計分類第十版（the International Classification of Diseases，ICD-10）診斷標準，并服用同一劑量的喹硫平速釋片至少3 天。排除標準：喹硫平血藥濃度低于最低檢測限、依從性差的患者（TDM 檢測申請原因為患者服藥不依從性）或者嚴重肝腎功能不全的患者（嚴重肝功能不全患者指Child-Pugh 分級≥10分，嚴重腎功能不全患者指肌酐清除率≤30 mL·min-1）。

從醫(yī)療記錄中收集患者的一般信息，包括年齡、體重、性別、身高、給藥方案、采樣日期和時間、喹硫平血藥監(jiān)測谷濃度、膽紅素（bilirubin，BI）、總蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GTP）和血清肌酐（serum creatinine，SCr）等。患者的給藥劑量范圍為50～800 mg·d-1，每日一次或兩次給藥。對于最低日劑量下每日一次給藥的患者，特別對于CYP3A4/3A5 酶快代謝者，穩(wěn)態(tài)谷濃度可能很低。由于本研究屬于回顧性分析，因此排除了低于定量檢測下限無法檢測的患者。

精神科患者大多需要長期反復住院，因此可能進行多次血藥濃度檢測，檢測間隔時間也較長。本研究具有多個采樣點的患者例數(shù)較多，有些協(xié)變量在研究期間會隨時間發(fā)生變化，如年齡、體重、實驗室檢查指標等，所以對患者不同血藥濃度檢測時間點的年齡、體重或者實驗室檢查的變化均進行了統(tǒng)計。

1.2 儀器與試劑

全自動二維液相色譜結合紫外檢測系統(tǒng)（2DLC-UV）購自湖南德米特科技有限公司，主要由FLC2701 全自動二維液相色譜耦合儀[包括柱溫箱、一維色譜柱Aston SX1 柱（4.6 mm×10 mm，5 μm）、中間色譜柱Aston SCB（4.6 mm×10 mm，5 μm）和二維色譜柱Aston SCB 柱（4.6 mm×100 mm，5 μm）]和日本島津LC-20AT 液相色譜儀組成。電子分析天平（美國OHAUS 公司），臺式高速離心機（杭州奧盛儀器有限公司），低速離心機（安徽中科中佳科學儀器有限公司），MX-S 旋渦混合器（美國Scilogex公司）。

喹硫平對照品（中國藥品生物制品檢定所）；2D-LC-UV 系統(tǒng)移動相（包括酸移動相API-1、堿移動相BPI-1、有機移動相OPI-1 和MPI-1）、樣品萃取劑CAA-1、蛋白處理劑（ORG-1）、清洗液（FLC-1）均購自湖南德米特公司；分析用水為去離子超純水；空白血清來自健康體檢人血清。

1.3 喹硫平血藥濃度檢測

當患者服用喹硫平達到血藥濃度穩(wěn)態(tài)后，清晨服藥前采集靜脈血樣2 mL 進行檢測，收集的谷濃度數(shù)據(jù)均是在最后一次給藥后12～25 h。采用2D-LCUV 系統(tǒng)檢測喹硫平血藥濃度[10，11]。系統(tǒng)間通過“中心切割”模式進行目標物富集、轉移和檢測，檢測波長296 nm，進樣量300 μL。本方法的定量線性范圍為32.3～1 035.0 ng·mL-1，定量測定下限為10.0 ng·mL-1。對于檢測中超出定量線性范圍的谷濃度樣本，濃縮后再定量分析。該方法日內(nèi)精密度和日間精密度分別為9.2%和15.7%。喹硫平血藥濃度檢測過程中進行了全程化質量控制，使用低、中、高三種濃度質控品（207.0、414.0、828.0 ng·mL-1）考察儀器和結果的準確性，質控允許誤差控制在15%以內(nèi)。

1.4 群體藥代動力學分析軟件

本研究使用非線性混合效應建模軟件（NONMEM，version 7，ICON Development Solutions，Ellicott City，MD，USA）對喹硫平進行PPK 分析。采用Perl-speaks-NONMEM（PsN，version 3.4.2，Uppsala University，Sweden）進行模型構建和驗證。NONMEM 的診斷圖輸出使用R 軟件（version 4.2.2，http://www.r-project.org）。PK 參數(shù)用含個體間和個體內(nèi)變異交互作用的一階條件估算法（first order conditional estimation with inter -and intra -subject variability interaction，F(xiàn)OCE-I）方法進行擬合。

1.5 結構模型的建立

根據(jù)文獻報道[12，13]，采用一階吸收和消除的口服給藥一房室模型（ADVAN2 TRANS2）作為基礎模型可以很好地描述喹硫平的體內(nèi)藥代動力學過程。由于本研究屬于回顧性研究，研究數(shù)據(jù)是從常規(guī)治療藥物監(jiān)測獲得的谷濃度，沒有吸收相數(shù)據(jù)，無法準確評估吸收速率常數(shù)（Ka），因此根據(jù)文獻將Ka固定為1.46 h-1[12]。結構模型的建立包括個體間變異模型和殘差模型。個體間變異模型采用指數(shù)模型Pi=PTV×eη進行描述，其中Pi是第i 個個體的參數(shù)值，PTV是該參數(shù)的群體典型值，η 表示個體間的隨機變異，其均值為0，方差為ω2。殘差變異分別采用加和型模型（y=+ε1），比例型模型[y=×（1+ε1）]和結合型模型[y=×（1+ε1）+ε2]進行擬合，其中y 為觀測值，為模型預測值，ε1和ε2是符合均數(shù)為0、方差分別為和的正態(tài)分布。最終使用擬合度最好的比例型模型來描述殘差變異。

1.6 協(xié)變量模型的建立

依次將可能影響喹硫平藥代動力學參數(shù)的協(xié)變量（如年齡、體重、性別、BI、TP、ALB、ALT、AST、γ-GTP、SCr 等）納入結構模型，檢驗各協(xié)變量的影響。協(xié)變量分析使用前向納入/逆向剔除方法進行，連續(xù)型協(xié)變量采用線性（式1 和式2）或者指數(shù)（式3）模型進行考察，分類型協(xié)變量采用冪函數(shù)模型（式4）進行考察。其中PTV是參數(shù)P 的典型值，Pi是個體i的參數(shù)值，θ 是協(xié)變量對參數(shù)的估計影響，是協(xié)變量的平均值，COVi是第i 個個體的協(xié)變量值。逐步將各協(xié)變量納入基本模型，建立中間模型和最終模型。如果在模型中納入一個固定效應參數(shù)時，目標函數(shù)值（objective function value，OFV）的降幅大于3.84，則保留協(xié)變量（P ＜0.05，df=1），隨后進行逆向剔除過程，將前向納入法篩選后的協(xié)變量逐個剔除，當OFV 的增幅大于6.63（P ＜0.01，df=1）時，保留該協(xié)變量，得到最終模型。

1.7 模型評估與驗證

采用擬合優(yōu)度診斷圖，自舉法（bootstrap）和正態(tài)化預測分布誤差檢驗法（normalized prediction distribution errors，NPDE）來評價最終PPK 模型的準確性和穩(wěn)定性。通過擬合優(yōu)度圖繪制了最終模型的觀測值與群體預測值、觀測值與個體預測值、條件加權殘差與時間以及與群體預測值的散點圖。Bootstrap 法通過從原始數(shù)據(jù)集中重新采樣生成1000 個數(shù)據(jù)集，計算每個總體參數(shù)的中位數(shù)和95%置信區(qū)間，并與最終模型估計值進行比較。NPDE 是一種基于模擬的診斷方法，用于估計模型預測與觀測數(shù)據(jù)之間的差異[11]。采用蒙特卡洛模擬產(chǎn)生1000套模擬數(shù)據(jù)集，使用R 軟件的NPDE 程序包進行計算和繪圖，考察模型的標準化預測誤差分布，繪制NPDE 與預測值或時間的關系圖，以評價模型的準確性和預測能力。

2 結果

2.1 患者信息

本研究共納入304 例患者的485 份喹硫平穩(wěn)態(tài)谷濃度檢測數(shù)據(jù)，血藥濃度檢測平均值為（220.0±161.3）ng·mL-1。在該研究中有119 例患者（39.2%）診斷為精神分裂癥、分裂型障礙和妄想性障礙（F20-F29），126 例患者（41.4%）被診斷為情感性障礙（F30-F39），59 例患者（19.4%）被診斷為其他精神疾病（F00-F09，F(xiàn)10-F19，F(xiàn)40-F48，F(xiàn)60-F69，F(xiàn)70-F79）。在本研究中兒科患者（≤17 歲）共有13例，其中兩例患者≤12歲，患者年齡最小為10歲，其他患者年齡都在13～17 歲之間。由于兒科患者數(shù)量有限，為了更好地考察年齡對于喹硫平的群體藥代動力學影響，且考慮到10 歲以上患者肝腎功能較為成熟，因此沒有將該年齡段數(shù)據(jù)排除。患者的人口統(tǒng)計學資料和實驗室檢查結果見表1。

表1 患者的人口統(tǒng)計學特征和實驗室檢查

2.2 群體藥代動力學模型

在不納入任何協(xié)變量的基礎模型中，喹硫平的表觀清除率（CL/F）和表觀分布容積（V/F）的群體典型值分別為84.2 L·h-1和1290 L。由于本研究僅納入了喹硫平谷濃度進行研究，基礎模型中V/F 的個體間變異估算值非常?。ǎ?×10-3），說明參數(shù)估算的可靠性較差，所以在后續(xù)的模型中僅考察協(xié)變量對CL/F 的影響。在協(xié)變量模型前向納入的過程中，年齡、BI 和ALB 對喹硫平的CL/F 均有顯著影響（ΔOFV ＞3.84，P ＜0.05），而性別、體重、TP、ALT、AST、γ-GTP、SCr 等對喹硫平的CL/F 無顯著影響。逆向剔除后，年齡協(xié)變量依然具有統(tǒng)計學意義（ΔOFV=15.211，P ＜0.001），而BI 和ALB 協(xié)變量均沒有統(tǒng)計學意義（ΔOFV ＜6.63，P ＞0.01）最終被剔除，因此將年齡納入最終模型。協(xié)變量最終模型中喹硫平的CL/F 和V/F 的群體典型值分別為83 L·h-1和1350 L，最終模型參數(shù)如式（5）所示。

根據(jù)最終模型，在納入的患者年齡范圍內(nèi)（10～80 歲），模擬了喹硫平表觀清除率參數(shù)的變化（圖1），喹硫平的CL/F 與年齡呈負相關，隨著年齡的增長，喹硫平的CL/F 會不斷降低。

圖1 患者的年齡與喹硫平CL/F 線性擬合圖

2.3 模型評價

模型的擬合優(yōu)度圖見圖2。在最終模型的擬合優(yōu)度圖中，觀測值隨機均勻分布在趨勢線上，同時個體預測值與觀測值的散點圖（圖2A）以及群體預測值與觀測值的散點圖（圖2B）的趨勢線顯示該模型具有較好的擬合性。最終模型中的條件加權殘差隨機分布在零位線附近，且95%的殘差在-2～2 的條件加權殘差范圍內(nèi)（圖2C 和2D），說明該模型可以較好地描述數(shù)據(jù)。同時使用bootstrap 法評估模型。在1000 個自舉分析數(shù)據(jù)集中，計算模型成功估算參數(shù)（最小化成功）的比例為99%，最終模型參數(shù)的估計值在自舉法計算參數(shù)的95%置信區(qū)間內(nèi)且該置信區(qū)間不包含0值，表明最終模型的穩(wěn)定性和可靠性。最終模型參數(shù)評估和自舉法驗證結果如表2 所示。NPDE 模型驗證結果（圖3）顯示，NPDE 的直方圖（圖3A）和標準正態(tài)分布Q-Q 圖（圖3B）均呈正態(tài)分布。模擬數(shù)據(jù)集的NPDE與時間（圖3C）和與群體預測值（圖3D）的散點圖沒有顯示出明顯的趨勢。綜上表明最終模型具有較好的預測能力。

圖2 最終模型的擬合優(yōu)度圖（A）喹硫平觀測值-個體預測值散點圖；（B）喹硫平觀測值-群體預測值散點圖；（C）條件加權殘差-群體預測值散點圖；（D）條件加權殘差-給藥后時間散點圖

圖3 最終模型的正態(tài)化預測分布誤差檢驗圖（A）正態(tài)化預測分布誤差疊加標準正態(tài)分布密度直方圖；（B）正態(tài)化預測分布誤差-標準正態(tài)分布的Q-Q 圖；（C）正態(tài)化預測分布誤差對給藥后時間的散點圖；（D）正態(tài)化預測分布誤差對群體預測值的散點圖

表2 最終模型參數(shù)評估和自舉法驗證結果

3 討論

本研究采用一級吸收和消除的單室模型建立了中國精神分裂癥及情感性障礙患者喹硫平速釋片的群體藥代動力學模型。該模型考察了生理因素（包括年齡、體重、性別等）以及實驗室檢查（BI、TP、ALB、ALT、AST、γ-GTP、SCr 等）對喹硫平藥代動力學參數(shù)的影響。通過擬合優(yōu)度診斷圖、自舉法和正態(tài)化預測分布檢驗進行模型驗證，結果表明建立的最終模型具有穩(wěn)定性和可靠性。

本研究結果表明中國精神分裂癥及情感性障礙患者的喹硫平CL/F和V/F群體典型值分別為83 L·h-1和1350 L。其CL/F與國外文獻報道的范圍（55～87 L·h-1）相似[12-14]，而V/F與文獻報道的277～710 L有一定差異[13，14]。這可能與不同研究中患者的生理病理差異、服用喹硫平的劑型不同、血藥濃度數(shù)據(jù)采集時間及檢測方法等因素有關。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)年齡與喹硫平的CL/F呈現(xiàn)負相關關系，而其他實驗室檢查指標對喹硫平代謝沒有顯著影響。Zhou D等[12]根據(jù)中國和西方患者進行的6 項Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)建立了喹硫平速釋和緩釋制劑的PPK 模型并比較其參數(shù)，結果顯示喹硫平的PK 參數(shù)在男性和女性之間、西方和中國患者之間相似，同時考察了肝功能指標（ALT、AST、BI），發(fā)現(xiàn)其對喹硫平的PK 參數(shù)無顯著影響，最終結論是喹硫平速釋和緩釋制劑的PK 參數(shù)僅受患者年齡的影響。Fukushi R等[13]建立了日本雙相情感障礙患者喹硫平緩釋片的PK 模型，協(xié)變量模型顯示γ-GTP 的增加可能會降低喹硫平緩釋片的CL/F，但其發(fā)現(xiàn)將患者的最大γ-GTP 濃度與其中位數(shù)比較，其預測的喹硫平CL/F值僅降低了約30%，這與其模型中模擬的表觀清除率個體間差異（32.6%）相似。因此，其得出結論γ-GTP 對喹硫平CL/F的影響可能在臨床上并不重要，最終結果顯示沒有找到影響喹硫平藥代動力學的重要協(xié)變量。而在本研究建立的喹硫平PPK 模型中，年齡是唯一影響喹硫平CL/F參數(shù)的重要協(xié)變量，該結論與Zhou D等[12]報道的結果一致。同時本研究還發(fā)現(xiàn)其他肝功能指標（TP、ALB、γ-GTP）和腎功能指標（SCr）對喹硫平CL/F的影響，也沒有統(tǒng)計學意義。

由于喹硫平主要通過CYP3A4 和CYP3A5 酶進行代謝，CYP3A4 酶抑制劑（如伊曲康唑、酮康唑、西咪替丁等）與喹硫平合并用藥可能導致喹硫平血藥濃度增加，而CYP3A4 酶誘導劑（如苯巴比妥、苯妥英、利福平等）則可能導致喹硫平血藥濃度降低，CYP3A5 酶的誘導劑和抑制劑尚未見報道。但本研究中的患者未與上述藥物聯(lián)用，最主要的合并用藥是氯氮平（n=28，9.2%）、利培酮（n=47，15.5%）等抗精神病藥物和丙戊酸鈉（n=119，39.4%）、碳酸鋰（n=25，8.2%）等心境穩(wěn)定劑，其他合并用藥（如氨磺必利、艾司西酞普蘭等抗精神病藥和抗抑郁藥物）的例數(shù)在整體患者人群中占比過低，也未有研究顯示喹硫平與這些藥物之間存在藥動學相互作用，因此本研究未考察合并用藥對喹硫平的藥動學參數(shù)影響。由于喹硫平主要通過肝臟代謝、腎臟排泄，嚴重肝腎功能不全的患者對喹硫平藥動學參數(shù)影響較大，因此排除重度肝腎功能不全的患者。此外，有研究顯示喹硫平在體內(nèi)的PK 參數(shù)與患者CYP3A5 酶的基因多態(tài)性有相關性[15]，因此在后續(xù)研究中還需考察該因素的影響。

本研究的不足主要為納入的樣本數(shù)有限，所建模型的外推性有待進一步驗證。其次，由于本研究的喹硫平濃度主要是從常規(guī)治療藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)中回顧性分析獲得的谷濃度，缺少分布相和吸收相的樣本，雖可獲得較為可靠的CL/F值，但對V/F估算效果不佳，由于建模過程中V/F的個體間變異非常?。ǎ?×10-3），而個體間變異的相對標準誤過大（100%），說明參數(shù)估算的可靠性較差。因此，為獲得較為可靠的結果,本研究中僅考察協(xié)變量對CL/F的影響。下一步研究將進一步優(yōu)化采集方案,盡可能考察協(xié)變量對V/F的影響。

目前國外研究主要集中于喹硫平緩釋片的PPK 分析[12，13]，其速釋片的PPK 研究相對較少，特別是對于中國精神分裂癥和情感障礙患者的喹硫平PPK 研究還尚未見報道。因此本研究是對國內(nèi)外喹硫平速釋片PPK 研究數(shù)據(jù)的較好補充。隨著年齡的增長，肝臟等器官的形態(tài)和功能也會發(fā)生變化，同時喹硫平主要由CYP3A4/5 酶代謝，而老年患者中肝臟CYP3A 酶含量也會隨著年齡下降，這可能也是導致喹硫平藥物清除率下降的原因[16]。該研究提示在臨床用藥中，老年患者可能需要減少用藥劑量或延長用藥間隔。

本研究首次建立了中國精神分裂癥及情感性障礙患者喹硫平的PPK型，并考察了多種因素對喹硫平PK 參數(shù)的影響，結果表明年齡是影響喹硫平清除率的重要因素。該研究可為臨床制定喹硫平個體化給藥方案提供依據(jù)。