我院新型抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥循證評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用分析*

陳慧，孫陽(yáng)，王峰

南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院 藥學(xué)部，南京210019

超說(shuō)明書(shū)用藥即藥品未注冊(cè)用法，包括適應(yīng)證、劑量、適用人群、給藥途徑等。在臨床實(shí)踐中，為保障患者用藥安全及降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的管理愈加受到關(guān)注。新版《醫(yī)師法》（2022 年3 月1 日）首次將診療指南和循證醫(yī)學(xué)下的超說(shuō)明書(shū)用藥寫(xiě)入法條。根據(jù)其第二十九條規(guī)定：在尚無(wú)有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說(shuō)明書(shū)中未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。為此本院藥學(xué)部參與超說(shuō)明書(shū)用藥的追蹤分析評(píng)價(jià)，并提供了專(zhuān)業(yè)循證支持。

相對(duì)于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，新型抗腫瘤藥具有高選擇性、耐受性較好等優(yōu)勢(shì)，為臨床治療提供了更多、更優(yōu)的選擇。但由于上市時(shí)間短，藥品說(shuō)明書(shū)更新滯后于臨床實(shí)踐，部分具有循證依據(jù)的方案未能及時(shí)在藥品說(shuō)明書(shū)中體現(xiàn)，使得超說(shuō)明書(shū)用藥在臨床治療中普遍出現(xiàn)。

本文通過(guò)回顧性調(diào)查本院新型抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥的使用情況，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行匯總分析，為臨床規(guī)范用藥提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源

采用回顧性分析方法，借助本院合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，提取2020 年1～12 月本院新型抗腫瘤藥物醫(yī)囑信息，共涉及藥品26種，見(jiàn)表1。

表1 本院新型抗腫瘤藥物分類(lèi)和藥品

1.2 方法

依據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）最新審核批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)判斷處方中的超說(shuō)明書(shū)用藥情況，具體分為適應(yīng)證、劑量范圍、療程、給藥途徑等方面，參考FDA 等批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021 年版）》[1]、國(guó)內(nèi)外抗腫瘤相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)等資料，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)進(jìn)行循證評(píng)價(jià)并對(duì)循證依據(jù)進(jìn)行歸納記錄。

1.2.1 本院超說(shuō)明書(shū)用藥審批流程 本院參考廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥管理專(zhuān)家共識(shí)》[2]訂立，主要流程包括：①擬超說(shuō)明書(shū)用藥經(jīng)所在科室討論后向醫(yī)院藥學(xué)部門(mén)提交申請(qǐng)，同時(shí)附用藥方案、用藥依據(jù)及風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)急預(yù)案；②藥學(xué)部門(mén)根據(jù)有效性、安全性給予循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)；③藥事委員會(huì)和倫理委員會(huì)審批；④審批通過(guò)方案在醫(yī)務(wù)部備案，目錄保留于醫(yī)務(wù)部門(mén)和藥學(xué)部門(mén)；⑤開(kāi)具超說(shuō)明書(shū)用藥處方時(shí)，應(yīng)告知患者風(fēng)險(xiǎn)及獲益，并要求簽署知情同意。

1.2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥循證評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 為確保超說(shuō)明書(shū)用藥基于最佳的循證依據(jù)，保障患者的用藥安全，制定本院超說(shuō)明書(shū)用藥循證評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括用藥指征、用藥過(guò)程、用藥結(jié)果，其中不良反應(yīng)分級(jí)參考美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）V5.0，見(jiàn)表2。在綜合評(píng)價(jià)后對(duì)高循證等級(jí)的超說(shuō)明書(shū)用藥強(qiáng)推薦備案；弱推薦為中、低循證等級(jí)的超說(shuō)明書(shū)用藥，經(jīng)討論后部分可通過(guò)備案；對(duì)極低循證等級(jí)的超說(shuō)明書(shū)用藥，不同意備案。

表2 超說(shuō)明書(shū)用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 本院新型抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥調(diào)查情況

調(diào)查結(jié)果顯示2020 年1～12 月本院新型抗腫瘤藥前置審方系統(tǒng)總?cè)蝿?wù)數(shù)761條，系統(tǒng)審核問(wèn)題醫(yī)囑攔截?cái)?shù)448 條。通過(guò)Excel 統(tǒng)計(jì)整理，不合理醫(yī)囑共20條，包括次劑量為整盒藥品總劑量，口服用藥開(kāi)立靜脈途徑等。符合超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑共428條，涉及9 種藥品，其中重組人血管內(nèi)皮抑制素超說(shuō)明書(shū)用藥占總醫(yī)囑數(shù)第一位；超說(shuō)明書(shū)給藥類(lèi)型包括給藥途徑（34.35%）、適應(yīng)證（30.84%）、劑量范圍（28.74%）、配伍濃度（4.91%）、給藥頻率（1.17%），超劑量范圍和給藥途徑醫(yī)囑大部分為重疊醫(yī)囑。見(jiàn)表3。

表3 2020 年本院新型抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題分布

2.2 本院新型抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

根據(jù)表2 對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)進(jìn)行循證評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示超說(shuō)明書(shū)用藥均有文獻(xiàn)支持，其中強(qiáng)推薦醫(yī)囑例數(shù)共76例，弱推薦醫(yī)囑例數(shù)共198 例。本院新型抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)見(jiàn)表4。

2.3 超說(shuō)明書(shū)用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用

應(yīng)用新型抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將通過(guò)藥事管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)備案審核后的藥品納入本院超說(shuō)明書(shū)用藥備案目錄，并將規(guī)則維護(hù)進(jìn)前置審方系統(tǒng)進(jìn)行重新審查。2020 年干預(yù)后超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題醫(yī)囑通過(guò)率高于干預(yù)前，見(jiàn)表5。

3 討論

3.1 證據(jù)級(jí)別較低的超說(shuō)明書(shū)用藥管理

研究顯示本院2020 年度審核通過(guò)的超說(shuō)明書(shū)用藥多屬循證依據(jù)為弱推薦的情況，為保障患者的用藥安全及規(guī)避超說(shuō)明書(shū)用藥的法律風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于低循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥尤其需要加強(qiáng)管理。醫(yī)院應(yīng)制定符合本院實(shí)際用藥情況的超說(shuō)明書(shū)用藥管理制度；患者無(wú)替代方案在充分知情同意的情況下可以根據(jù)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)采用具有低循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥方案實(shí)施治療，使用前必須簽訂知情同意書(shū)并告知患者超說(shuō)明書(shū)用藥的理由和可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提供風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)急預(yù)案；定期組織專(zhuān)家對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥安全性及有效性進(jìn)行評(píng)估；用藥方案必須經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)及醫(yī)院藥事管理和藥物治療學(xué)委員會(huì)同時(shí)批準(zhǔn)，以上條件是超說(shuō)明書(shū)用藥使用必不可少的條件，符合以上規(guī)則方可納入本院超說(shuō)明書(shū)用藥目錄。

對(duì)新型抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)注意收集最新的循證依據(jù)，例如一項(xiàng)新的單臂、開(kāi)放標(biāo)簽關(guān)于侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌中應(yīng)用的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04519151）[19]，該研究尚未完成，其結(jié)果可能會(huì)為臨床打開(kāi)新的治療策略。為確保超說(shuō)明書(shū)用藥基于最新的循證依據(jù)，應(yīng)加強(qiáng)循證藥學(xué)專(zhuān)業(yè)人才的培養(yǎng)，藥師應(yīng)緊跟研究前沿，持續(xù)關(guān)注最新發(fā)布的指南，掌握最新的用藥循證依據(jù)。同時(shí)加強(qiáng)醫(yī)師的法律意識(shí)和倫理要求，充分權(quán)衡治療方案的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下慎重使用，以確保患者治療方案的最佳有效化。

3.2 超說(shuō)明書(shū)用藥安全性監(jiān)測(cè)

抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率高，并且更容易發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)，尤其是上市時(shí)間短、臨床研究較少的新型抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)用藥后發(fā)生的不良反應(yīng)。隨著研究的不斷深入，新型抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥在臨床治療中較為常見(jiàn)，例如侖伐替尼與免疫治療如程序性死亡蛋白-1 聯(lián)合應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌，一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02501096）結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合使用超過(guò)50%的患者出現(xiàn)高血壓、乏力和腹瀉等不良反應(yīng)事件，36 名（68%）患者出現(xiàn)3 級(jí)不良反應(yīng)事件，無(wú)4級(jí)及以上不良反應(yīng)事件[20]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立超說(shuō)明書(shū)用藥不良反應(yīng)評(píng)價(jià)體系，參考美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部發(fā)布的CTCAE V5.0，對(duì)新型抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)定期報(bào)告和追蹤分析，尤其需關(guān)注嚴(yán)重的和新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。臨床對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥后的有效性同樣需要進(jìn)行追蹤評(píng)估，對(duì)于沒(méi)有達(dá)到有效治療且發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品不再納入我院超說(shuō)明用藥目錄。

綜上所述，新型抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)范管理可促進(jìn)合理用藥，保障患者用藥安全。隨著腫瘤疾病的不斷發(fā)展，特別是惡性腫瘤經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療后仍易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，使得超說(shuō)明書(shū)用藥尤其是靶向治療在腫瘤領(lǐng)域相當(dāng)常見(jiàn)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)組織跨學(xué)科、跨部門(mén)、跨領(lǐng)域多方面協(xié)作，制定超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)范以保證患者利益最大化，規(guī)避醫(yī)務(wù)人員的法律風(fēng)險(xiǎn)。