門診患者華法林抗凝穩定性及合并用藥情況分析*

陳瑾瑾，劉培延，杜林哲

南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）藥學部，南京210006

華法林是臨床用于預防和治療血栓栓塞性疾病最常用的口服抗凝藥物[1-3]。華法林預防血栓栓塞的有效性和安全性取決于抗凝治療的強度和穩定性，當開始華法林治療時，通過國際標準化比率（international normalized ratio，INR）監測其抗凝強度，理想的INR 范圍因疾病而異[4]。華法林抗凝穩定性通過INR 在治療目標范圍內的時間百分比（time in therapeutic range，TTR）進行評價，TTR≥65%可獲最佳抗凝效果[5]。但由于其治療窗口狹窄、患者個體差異大，且與多種藥物存在藥物相互作用[1-3]，華法林治療的管理往往具有挑戰性。為此，本研究回顧性分析了我院門診患者華法林的相關抗凝情況和合并用藥，為加強患者用藥管理提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

以30%的比例隨機抽取我院2021 年1 月～2021 年12 月期間門診電子信息系統中開具華法林鈉片處方患者的臨床數據，包括患者姓名、年齡、性別、門診診斷、處方開具科室、處方藥物的品種和數量以及INR 值結果和檢測日期。患者需滿足以下納入條件：①至少每三個月在我院門診監測INR 值一次；②既往已接受華法林治療≥1 個月；③2021 年1月～2021 年12 月期間無住院治療記錄。排除標準：①門診病歷信息缺失；②INR 測量記錄不完整；③2021 年1 月～2021 年12 月期間使用其他品種的抗凝藥物；④其他相關的臨床信息不符合研究的條件。

1.2 研究方法

使用Rosendaal 插值方法[6]計算納入患者一年期的TTR，該方法假設兩個連續INR 結果之間存在線性關系，計算INR 值在治療范圍內的天數百分比。不同華法林適應癥的INR 目標值有所不同，結合相關指南和本醫療機構的臨床實際，心房顫動以及預防或治療深靜脈血栓形成的INR 目標值為2～3，心臟機械瓣膜置換術后的INR 目標值為1.8～2.5。亞治療范圍范圍定義為華法林INR 監測值小于INR 目標值，治療范圍定義為華法林INR 監測值在INR 目標范圍之內，超治療范圍定義為華法林INR 監測值高于INR 目標范圍。TTR≥65%定義為華法林抗凝穩定性控制良好，TTR＜65%定義為華法林抗凝穩定性控制不良。本研究中合并用藥定義為患者在本醫療機構2021 年度門診處方中開具的除華法林以外的其他所有藥物，與華法林存在潛在相互作用的藥物的定義主要參考藥品說明書和相關臨床指南[7]。

1.3 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件對所有數據進行匯總統計分析。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗對所有連續性變量進行正態性檢驗，正態數據以（）表示，采用兩獨立樣本t 檢驗比較；偏態資料以中位數和四分位數間距表示，采用秩和檢驗比較；計數資料以頻數和百分數表示，采用χ2檢驗；P ＜0.05 表示差異具有統計學意義。采用二分類logistic 回歸分析確定影響華法林TTR 控制不良的因素。

2 結果

2.1 門診服用華法林患者一般特征

根據入排標準進行篩選患者，具體的入選流程圖見圖1。共有110 例患者納入研究，男性42 例（38.18%），女性68 例（61.81%）；年齡范圍在27～82歲，中位年齡63 歲。華法林的主要適應癥為心臟機械瓣膜置換術后68 例（61.81%），心房顫動39 例（35.45%）和預防或治療深靜脈血栓形成3 例（2.73%）。INR 目標值范圍為2～3 有42 例（38.18%），而范圍為1.8～2.5 的患者有68 例（61.81%）。其中高血壓是納入患者最常見的合并癥，占31.82%，其次分別為感染性疾病（20.00%）和冠心病（18.18%）。納入研究患者的一般臨床特征詳見表1。

表1 患者一般臨床特征（n=110）[n（%）]

圖1 納入患者入選流程圖

2.2 門診患者華法林合并用藥情況

納入患者2021 年度平均合并用藥（4.93 ±4.19）種。超過五成的患者合并用藥的數量不超過四種，其中，合并其他兩種藥物的患者所占比例最高，達14.55%（16/110）；未開具除華法林鈉片以外的其他藥物的患者占比為12.73%（14/110）；合并其他一種和三種藥物的患者占比相等，均為10%（11/110）；而合并用藥的數量超過十種的患者不足一成，有1例患者（0.91%）最多合并開具了其他17 種藥物。

對患者合并用藥的具體藥物品種進行分析，合并使用中成藥的患者比例最高，高達42.73%（47/110）；其次分別為β 受體阻滯劑（38.18%）、利尿劑（25.45%）、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（23.64%）、調脂類藥物（20.00%）、鈣離子通道拮抗劑（16.36%）、抗菌藥物（16.36%）、強心苷類（10.00%）、非甾體抗炎藥（9.09%）、糖皮質激素類（8.18%）、抗血小板藥物（7.27%）、鎮定催眠藥物（7.27%）、抗心律失常藥物（7.27%）、降糖藥物（6.36%）。

納入的患者中有45 例（40.90%）至少使用了一種與華法林存在潛在相互作用的藥物，其中，有29例（64.44%）使用了1 種存在潛在相互作用的藥物，13 例（28.89%）使用了2 種潛在相互作用的藥物，2例（4.44%）使用了3 種潛在相互作用的藥物，1 例（2.22%）最多使用了4 種存在潛在相互作用的藥物品種。不同INR 目標值患者使用與華法林存在潛在相互作用藥物的比列有所不同，INR 目標值1.8～2.5 和2～3 的患者中分別有23 例（33.82%）和22 例（52.38%）使用了與華法林存在潛在相互作用的藥物。納入患者使用與華法林存在潛在相互作用的藥物的具體品種見表2。

表2 與華法林存在潛在相互作用的具體藥物品種使用情況[n（%）]

2.3 門診患者華法林INR 值監測情況

共收集納入患者我院門診INR 監測數據1011個，其中監測次數最少為5次，最多為26次，平均每人的監測次數為（9.19±2.55）次；最長間隔91 天監測一次，最短間隔1 天監測一次，平均間隔（39.41±18.05）天監測一次。納入患者INR 值波動范圍在0.96～5.95，INR 監測值在1.5～2.0 范圍內的次數最多，有436 次（43.13%），其次為INR 值在2.0～2.5 范圍內，有282 次（27.89%），INR 監測值≥3.0 的次數較少，僅43 次（4.25%）。納入患者在不同INR 值間隔的分布見圖2。

圖2 門診患者華法林在不同INR 值間隔內的分布

患者INR 值在亞治療和超治療范圍內的TTR分別為39.86%和11.90%。不同INR 目標值患者INR 值在亞治療、治療和超治療范圍內的TTR 有所不同：INR（1.8～2.5）目標值組在治療范圍內的TTR與INR（2.0～3.0）目標值組差異無統計學意義（P ＞0.05）；INR（1.8～2.5）目標值組在亞治療范圍內的TTR 低于INR（2.0～3.0）目標值組（P ＜0.05）；INR（1.8～2.5）目標值組在超治療范圍內的TTR 高于INR（2.0～3.0）目標值組（P ＜0.05），見圖3。

圖3 門診患者華法林INR 在亞治療、治療和超治療范圍內的所占時間百分比

納入患者華法林TTR 平均值為（48.18 ±21.49）%，其中，穩定性控制良好（TTR≥65%）的患者僅24 例（21.82%），穩定性控制不良（TTR＜65%）的患者86 例（78.18%），有18 例（16.36%）TTR＜40%。INR目標值1.8～2.5 的患者中有15 例（22.06%）華法林穩定性良好，INR 目標值2～3 的患者中有9 例（21.43%）華法林穩定性良好，兩者無顯著性差異（P ＜0.05）。表3 匯總了不同目標值的門診患者華法林TTR 的具體達標情況。

表3 門診患者華法林TTR 具體達標情況[n（%）]

2.4 門診患者華法林抗凝穩定性影響因素分析

采用二分類logistic 回歸分析評估患者華法林抗凝穩定性控制不良的預測因素，以TTR 控制情況（TTR ≥65%定義為控制良好，TTR ＜65%定義為控制不良）為因變量，將單因素分析時統計學上或存在臨床意義的變量：性別、年齡≥75 歲、高血壓和合并使用中成藥作為自變量進行回歸分析。分析結果顯示，合并高血壓（HR 0.229；0.066～0.790；P ＜0.05）和合并使用中成藥（HR 3.048；1.124～8.263；P ＜0.05）均顯著影響門診患者華法林的抗凝穩定性，具體回歸分析結果見表4。

3 討論

TTR 是評估華法林治療安全性和有效性的重要指標，TTR 的最大化能顯著降低患者中風、大出血或死亡的風險[8]。在既往隨機對照試驗[5]中，華法林的TTR 值比較理想，可達60%以上，但是在臨床實踐中華法林TTR 值的管理存在挑戰，尤其在發展中國家，TTR 值往往更不理想[9]。在我們的研究中也證實了這一觀點，納入患者平均TTR 值為48.18%，僅有21.82%的患者TTR ≥65%。為提高臨床患者華法林TTR 值的達標情況，我們需要分析患者TTR值偏低的可能原因并尋找相應的對策。

納入患者在亞治療范圍時間比遠高于超治療范圍時間比（39.86% vs 11.90%，P ＜0.05）；INR（1.8～2.5）目標值組的平均TTR 值高于INR（2.0～3.0）目標值組（51.22% vs 43.26%，P ＞0.05）。INR 指標值越高，帶來的出血風險也越高，基于此，推測這一現象產生的原因可能是醫患雙方對于較高INR 值會增加出血風險的擔心。值得一提的是，不同INR 目標值患者在亞治療和超治療范圍內所占平均時間百分比有所不同，INR（1.8～2.5）目標值組在亞治療范圍的平均時間占比低于INR（2.0～3.0）目標值組（P ＜0.05）；但在超治療范圍的平均時間占比卻高于INR（2.0～3.0）目標值組（P ＜0.05），由此可以看出，較高的INR 目標值使醫患雙方對抗凝的態度更加謹慎，更傾向于低強度的抗凝治療。

在我們的研究中發現，門診患者華法林INR 監測頻率為（39.41±18.05）天監測一次，未能按照專家建議[4，7]進行及時監測，且由于我們的納入條件的設定，臨床實際中患者華法林的監測頻率可能間隔時間更長，這可能也是導致患者TTR 值普遍未達標的原因之一。密切監測對華法林患者的管理是不可或缺的，需進一步提高門診患者對獲取華法林INR的依從性，增加密切監測華法林的意識。

患者的合并癥對華法林抗凝穩定性的影響已有報道[10]，本次研究結果顯示，合并高血壓（HR 0.229；0.066～0.790；P＜0.05）是患者華法林抗凝穩定性的影響因素之一，這一發現與既往研究結果一致[11，12]。我們猜測患者高血壓控制不良以及因高血壓導致患者藥物使用品種的增加，從而導致的藥物-疾病及藥物-藥物的相互作用可能會導致患者TTR 值不達標。

門診患者一般病情較為穩定，但是如伴隨著其他慢性病往往需要多種長期伴隨藥物，而當患者身體狀態發生改變如發熱、腹瀉、過敏等，也需臨時加用其他藥物，因此患者發生藥物相互作用的風險很高。既往研究表明[13，14]，高達60%～70%的華法林使用者暴露于潛在的藥物相互作用，而本研究中發現，患者接受與華法林存在潛在相互作用的藥物比例為40.90%，低于既往研究。這可能由于本研究是在一家以心血管科為優勢科室的三級甲等醫院進行，納入的患者主要在心胸外科、心血管內科和神經內科治療，而這些科的臨床醫生可能對華法林聯合用藥安全性的意識更高。

本研究發現，在患者合并用藥的具體藥物品種中，使用中成藥占比高達42.73%，該現象未在國外的相關研究報道中發現[13-15]，造成這種差異的原因可能是由于中外臨床實踐的不同。中成藥在合并慢性疾病的國人中的使用較為常見，且為多組分藥物，作用機理較為復雜，有研究報道了華法林聯合中成藥產品存在INR 波動及出血等不良反應風險[16，17]。本研究發現，合并使用中成藥（HR 3.048；1.124～8.263；P＜0.05）是門診患者華法林抗凝控制不良的預測因素之一。國人對中成藥的偏好導致了我國臨床上中成藥的普遍使用，同時由于文獻中關于華法林—中成藥相互作用在體內和體外實驗、藥理學和臨床研究中均表現出不一致的結果[17]，因此中成藥與華法林發生藥物相互作用的可能性容易被臨床醫生忽視。

由于我院沒有設立專門的抗凝門診，使用華法林治療的患者通常隨機在普通門診就診，這導致針對這類患者綜合性管理存在欠缺。南京鼓樓醫院在2010 年建立了我國第一家藥師管理的抗凝門診，為門診患者華法林個體化抗凝治療管理模式提供了很好的借鑒模板[18]。在今后的工作中，我們可以借鑒鼓樓醫院抗凝門診的經驗，開設以藥師主導的抗凝門診，讓藥師參與到門診患者華法林的管理當中來發揮積極作用。

本研究最大的局限性是樣本量有限，由于時間和人力的限制，目前未能統計全年門診患者華法林的抗凝控制情況，同時本研究是在一家醫院中進行的，我們也無法獲取患者可能轉診到其他醫療機構中的臨床數據，因此本次研究結果可能無法推斷到所有門診患者華法林；本研究為回顧性研究，一些可能影響華法林抗凝穩定性的其他因素，如飲食、飲酒和用藥依從性等信息無法從門診就診記錄中獲取，這可能會導致影響因素的遺漏。在未來的研究中，我們可以進行更大的樣本量和更細致的隨訪計劃來驗證我們的研究結果。

本研究表明目前我院門診患者華法林抗凝質量較低，門診患者目前存在的主要問題在于監測間隔過長，TTR 達標率較低，且華法林治療過程中使用潛在相互作用藥物的比例較高。該結果提示需對接受華法林治療的門診患者制定詳細的隨訪計劃以及管理華法林相互作用的藥物，實現精細化的抗凝管理模式。