1例米諾環素治療大環內酯類耐藥的新生兒生殖道支原體感染用藥分析

曾緣緣，張永

南京醫科大學附屬兒童醫院 藥學部，南京210008

80%女性的陰道環境中存在生殖道支原體，包括解脲脲原體（ureaplasma urealyticum，UU）和人型支原體（mycoplasma hominis，MH）[1]，增加了不良妊娠結局的幾率，如早產和新生兒生殖道支原體感染。有研究發現[2]，胎齡小于32 周的早產兒中有一半以上查出生殖道支原體陽性，孕婦生殖道的病原體可通過胎盤感染胎兒導致早產或在分娩時感染新生兒。因此，該病原體引起的圍產期感染成為現代產科面臨的新問題。同時有研究顯示[3，4]，生殖道支原體感染和早產兒支氣管肺發育不良、新生兒呼吸窘迫綜合征、腦室內出血、腦室周圍白質軟化等的發生密切相關。生殖道支原體缺乏細胞壁成分，β-內酰胺類抗生素對其無效，大環內酯類藥物是治療新生兒UU 感染的最常用藥物，但是MH 對14、15 環的大環內酯類藥物天然耐藥[5]。米諾環素對于UU 和MH 感染都有良好的體外藥敏結果，但是作為四環素類藥物，米諾環素說明書示禁用于8歲以下的患兒，其應用于新生兒的臨床經驗更是少之又少。

本文通過追蹤1 例米諾環素治療大環內酯類耐藥的新生兒UU 和MH 混合感染的治療過程，旨在探討新生兒重癥監護室病房（neonatal intensive care unit，NICU）臨床藥師如何發揮專業優勢，參與對新生兒生殖道支原體感染的臨床治療與藥學監護，提高抗感染治療的有效性和安全性。

1 病例資料

患兒男，年齡3 d，體重1320 g，體長39 cm，體表面積0.12 m2。患兒系第1 胎第1產，孕28+5周因“宮縮發動” 陰道分娩，出生羊水清，1 min、5 min Apgar 評分分別為5 分、9分，立即予以皮囊加壓給氧，氣管插管，2022 年于外院新生兒科進一步治療，予以持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）[同步間歇指令通 氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）模式]輔助呼吸，肺表面活性物質氣管內給藥，及頭孢噻肟鈉針（1 月31 日～2 月3 日）、青霉素針（1 月31 日～2 月2 日）、紅霉素針（2 月2 日～2 月3 日）抗感染，為求進一步治療轉入本院，入院診斷為“新生兒呼吸窘迫綜合征，早產兒，低出生體重兒，新生兒窒息”。出生史：母親分娩當天有發熱史；否認藥物過敏史和家族疾病史。

查體：體溫35.1 ℃，心率120 次/min，呼吸54 次/min，血壓54/35 mmHg。全身皮膚鞏膜中度黃染，神志清，哭聲低，無呻吟，呼吸不規則，心率齊，未聞及明顯病理性雜音，腹軟，雙下肢未見花斑。當地醫院查血常規（2 月1 日）：白細胞計數21.40×109/L，中性粒細胞百分比76.3%，C 反應蛋白19.6 mg·L-1。UU DNA（熒光定量）6.79×105拷貝數；床邊胸片（1月31 日）：兩肺廣泛磨玻璃影，右肺為重，考慮新生兒呼吸窘迫綜合征。本院（2 月3 日）血常規結果顯示：白細胞計數13.2×109/L，中性粒細胞百分比67.5%，C反應蛋白＜1 mg·L-1；血氣+電解質：pH 7.307，PCO242.4 mmHg，PO262.2 mmHg，Lac 1.9 mmol·L-1，HCO3-20.6 mmol·L-1，K+3.5mmol·L-1，Na+140mmol·L-1，Ca2+1.24mmol·L-1。

2 治療過程

患兒入院第1 天（2 月3 日）給予患兒頭孢噻肟鈉0.075 g q12 h ivgtt 抗感染及腸外營養支持。第3 天（2 月5 日）患兒UU DNA：43 600 拷貝數，血常規：白細胞25.05×109/L，中性粒細胞百分比63.3%，C 反應蛋白＜1 mg·L-1。第4 天（2 月6 日）患兒血常規：白細胞計數27.39×109/L，中性粒細胞百分比68%，C 反應蛋白＜1 mg·L-1；UU 和MH 培養及藥敏示兩者均對紅霉素和阿奇霉素耐藥，對米諾環素、多西環素、司帕沙星、四環素敏感。胸片示兩肺紋理增多，模糊，透亮度減低，呈磨玻璃樣改變，兩肺改變較前（2 月4 日）加重。第5 天（2 月7 日）患兒血常規：白細胞計數30.18×109/L，中性粒細胞百分比63.2%，C 反應蛋白＜1 mg·L-1，考慮患兒白細胞計數持續走高，結合UU DNA 拷貝數和藥敏結果，選擇口服米諾環素3 mg q12 h，抗UU 和MH 混合感染，同時停用頭孢噻肟鈉。第12 天（2 月14 日）血常規示白細胞計數16.9×109/L。第15 天（2 月17 日），UU 和MH 培養及藥敏示無UU 和MH 生長；血常規示白細胞計數15.74×109/L。患兒的一般狀態良好，考慮米諾環素已經用了10 d，療程已足，予以停藥。直至出院，患兒的白細胞計數正常，胸片提示兩肺病變較前好轉，臨床藥師未監測到米諾環素相關的不良反應發生。患兒治療生殖道支原體感染的主要治療過程見圖1。

圖1 患兒的主要治療過程

3 討論

3.1 大環內酯類耐藥的新生兒UU 和MH 混合感染的藥物選擇

UU 不具有細胞壁，所以作用于細胞壁中肽聚糖的β-內酰胺類抗生素對UU 無效。UU 對林可霉素天然耐藥，對大環內酯類抗生素活性較好，但是MH 對14、15 環的大環內酯類藥物天然耐藥[5]。那么UU 感染基礎上合并感染了MH，應該作何選擇藥物呢？來自西安[6]和北京[7]的兩項研究對國內UU 和MH 的藥敏結果進行了分析，得出了相似的結論：對于UU 和MH 混合感染的患者，四環素類藥物對MH 的敏感性達到100%，且對混合感染的敏感性大于85%；喹諾酮類對混合感染的敏感性為20%左右；大環內酯類（除了交沙霉素）對MH 和混合感染的耐藥率高于90%。再結合此患兒的藥敏結果，最終選擇了米諾環素抗感染治療。米諾環素為廣譜半合成的四環素抗生素，對革蘭氏陽性菌包括耐四環素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌和革蘭氏陰性菌中的淋病奈瑟球菌均有很強的作用，對沙眼衣原體和溶脲支原體亦有較好的抑菌作用。根據說明書記載，米諾環素適用于8 歲以上的兒童。如果8 歲以下患兒使用，屬于超說明書用藥中的超出適應癥人群用藥。超說明書用藥需要考慮兩點：①該藥物是否為必選，是否有替代藥物；②是否為必須治療或為危及生命的病情。患兒入院后，雖然胸片結果未示嚴重的間質性改變，但是白細胞計數持續走高，在入院第5 天達到了30.18×109/L。結合生殖道支原體感染與早產兒支氣管肺發育不良、新生兒呼吸窘迫綜合征等的發生密切相關[3，4]，此患兒需進行相應的抗感染治療。根據藥敏結果，該患兒只能選擇四環素類或者喹諾酮類藥物。喹諾酮因對兒童軟骨發育有影響，不推薦用于18 歲以下的兒童，所以其并未比米諾環素更適合。且國內外有數篇個案報道[8-10]顯示米諾環素可以有效用于新生兒生殖道支原體感染，且未發現相關的不良反應，綜合考慮后采取超說明書使用米諾環素的用藥方案。因為抗酸藥、鈣、鐵制劑會與四環素類藥物絡合而阻滯其吸收，故藥師建議服用米諾環素與喂奶時間間隔2 h 以上，醫生接受。

3.2 米諾環素治療生殖道支原體感染的新生兒劑量

根據鹽酸米諾環素膠囊（玫滿?）的說明書：兒童（8 歲以上）服用方案為每日2～4 mg·kg-1，1～2次，首劑加倍。那么對于新生兒來說，米諾環素的使用劑量是多少呢？文獻報道，Hata A等[8]對1 例出生25 d 的MH 腦膜炎患兒使用米諾環素4 mg·kg-1·d-1ivgtt 治療，療程共28d；Chong JS等[9]對1 例出生15d的MH 感染硬膜下膿腫患兒使用了米諾環素4 mg·kg-1的首劑量，之后改為維持劑量2 mg·kg-1q12 h ivgtt，共42 d；Okada T等[10]對平均年齡在8 歲（1～14歲）且對大環內酯類耐藥的肺炎支原體感染患兒應用了米諾環素4 mg·kg-1·d-1po，平均用藥時間為5 d。上述案例中患兒均使用了米諾環素的說明書推薦用量，直至出院并未發生米諾環素相關的不良反應。所以臨床藥師建議此患兒使用4 mg·kg-1·d-1，分兩次劑量口服，醫生予以接受。

4 小結

在實際臨床工作中，具體病例應權衡利弊，在藥敏結果提示下結合感染導致的器官功能變化以及藥物特點選擇抗感染治療方案。對于米諾環素超適應癥人群用藥方案，有條件者可以進行血藥濃度監測，以更大程度保障新生兒用藥安全。

在參與本例超說明書使用米諾環素治療大環內酯類耐藥的新生兒UU 和MH 混合感染的治療過程中，藥師與醫生及時交流溝通，查閱相關指南與文獻并結合患兒的基本情況，給出了合適的治療方案。同時臨床藥師應用了循證醫學和藥學的知識，參與了藥物治療的全過程，體現了臨床藥師的工作價值。