肝硬化肝細胞癌患者行大范圍肝切除術后的護肝藥物臨床應用分析*

劉淑君，王經琳，劉金春，任昊楨，杜瑤，葛衛紅，陳大宇**

1南京中醫藥大學 中西醫結合鼓樓臨床醫學院，南京 210008；南京大學醫學院附屬鼓樓醫院2藥學部;3南京臨床藥學中心;4肝膽與肝移植外科，南京210008

肝細胞癌、肝血管瘤或肝內膽管結石等良惡性病變的一線治療均為外科行肝切除術。隨著外科手術的發展以及相關理念的革新，肝切除術后的圍術期死亡率大幅下降，但術中肝門阻斷導致的缺血性再灌注損傷，以及手術應激反應、肝細胞受損等，仍然可能進一步導致肝切除后肝功能衰竭（post-hepatectomy liver failure，PHLF），而PHLF 也是肝切除術后導致死亡的主要并發癥之一[1]。由于大范圍肝切除術（至少切除三個肝段）切除肝組織范圍較大，創面較廣，對于肝內膽道及血管處理要求更高，其發生PHLF 的風險顯著高于其他肝切除手術[1]。慢性肝臟疾病如病毒性肝炎等，也是影響肝臟功能儲備的重要因素，肝硬化進展為肝細胞癌的患者肝功能與肝細胞再生能力進一步嚴重受損，增加發生PHLF 的風險，而在此基礎上行大范圍肝切除的患者，面臨更高的PHLF 風險。

加速康復外科可降低PHLF 的風險，國內外已發布相應指南及共識[2，3]，但近年來對于肝切除圍術期肝功能保護藥的使用，臨床證據依然較少，研究年代也較為久遠，患者異質性大，現有共識和指南也未得出一致結論[4]，因此在臨床實踐中，醫生常經驗性地使用保肝藥。而肝硬化肝癌患者肝儲備功能差，行大范圍肝切除后發生肝衰竭的風險顯著高于其他患者。因此本研究對肝硬化肝細胞癌患者行大范圍肝切除術后的護肝藥物用藥方案進行分析。

1 研究方法

1.1 一般資料

本研究為單中心回顧性研究，所納入患者為2020 年1 月～2022 年6 月南京大學醫學院附屬鼓樓醫院肝膽胰中心收治的住院患者。納入標準：①年齡≥18 歲；②行大范圍肝切除手術（至少切除三個肝段）；③使用護肝藥物；④診斷包含肝硬化；⑤術后病理提示為肝細胞癌。排除標準：①藥物使用時間未滿72 h；②術前因活動性肝炎而使用肝功能保護藥；③術前存在休克等危重癥；④因外科手術原因術后48 h 內二次手術；⑤伴發其他惡性腫瘤。本研究經南京大學醫學院附屬鼓樓醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：2020-139-01），該研究的試驗設計和方案充分考慮安全性和公平性，其研究內容和結果不會對研究對象造成傷害和風險，不存在利益沖突。

1.2 數據收集

本研究收集患者的基礎病情等信息，包括年齡、性別、主診斷及需要手術的肝臟疾病信息、基礎疾病史（糖尿病、高血壓等）、身體質量指數（body mass index，BMI）、吲哚菁綠試驗結果、飲酒史等；收集患者的手術信息，包括手術類型、肝臟切除的范圍、手術時長、術中輸血、手術后剩余肝體積百分比、肝門阻斷次數；收集藥物治療信息，包括術后護肝藥物方案、液體入量、抗生素治療時長；同時收集患者的圍術期生化血液檢查，包括丙氨酸氨基轉移酶（alanineaminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TB）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血清白蛋白（albumin，ALB）、血肌酐（serum creatinine，Scr），并計算肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCr）、Child-pugh 評分、終末期肝病預后預測模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分。

國際肝外科研究組（International Study Group of Liver Surgery，ISGLS）對PHLF 定義為肝臟維持其合成、排泄和解毒功能受損，表現為術后第5 天時TB 和PT 值升高且未能恢復到術前水平被認為有肝衰竭傾向[5，6]。根據其是否需要額外醫療介入進行嚴重性分級，A 級為無需額外醫療介入可逐步恢復，B級可能需要額外藥物治療手段，C 級為需要進行侵入性操作。同時分析患者住院時長以及圍術期并發癥，包括但不限于感染性并發癥、胸腹腔積液等。

1.3 統計學分析

采用SPSS SE 26.0 軟件對數據進行統計學分析。組間計數資料分布采用卡方檢驗。計量資料的比較，符合正態分布的數據采用t 檢驗，數據以（）表示；不符合正態分布的樣本非參數Mann-Whitney U 檢驗，數據以中位數（四分位間距）表示。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 研究結果

2.1 病例情況分析

2020 年1 月～2022 年6月，本中心共收治肝癌肝硬化手術患者223例，其中148 例進行了大范圍肝切除，再排除20 例（15 例術前進行了保肝治療，2 例術前即存在嚴重感染，2 例因外科手術原因術后48 h 內再次手術，1 例伴發其他惡性腫瘤），最終納入128 例患者。其中，共有67 例僅使用了乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）注射液這一種護肝藥物，占所有患者的52.3%。在所有的護肝藥物方案中，使用NAC 注射液的患者也占比最高，達到了123例，占96.1%。在聯用護肝藥物的患者中，手術時間以及術中肝門阻斷時間均較單藥治療組長，腹腔鏡手術的比例較低，預計剩余肝臟體積百分比較小，術中輸血量較大，同時術后ALT 較高，以上組間指標的差異均具有統計學意義，而其他患者基礎情況差異無統計學意義，見表1。

表1 患者一般資料

2.2 臨床結局及并發癥分析

所有患者的中位住院時長為15 d，單藥治療組與聯合用藥組差異無統計學意義。聯合用藥組PHLF 發生率顯著高于單藥治療組（P=0.035），但是差異主要為A 級PHLF。在其他術后并發癥方面，積液和感染的發生率最高。聯合用藥組積液發生率顯著高于單藥治療組（P=0.021），而感染發生率顯著低于單藥治療組（P ＜0.001）。見表2。

表2 患者的術后并發癥[n（%）]

2.3 聯合用藥患者分析

在兩種護肝藥物聯用方面，使用NAC 注射液作為護肝方案的基礎上，聯合使用多烯磷脂酰膽堿注射液者26 例（占6.5%）；聯合使用異甘草酸鎂注射液14 例（占3.5%）；聯合使用注射用腺苷蛋氨酸13 例（占3.5%）。還有5 例選擇非NAC 注射液為基礎的護肝方案，其中3 例使用異甘草酸鎂注射液與注射用腺苷蛋氨酸，1 例使用異甘草酸鎂注射液與多烯磷脂酰膽堿注射液，1 例使用多烯磷脂酰膽堿注射液與注射用腺苷蛋氨酸的方案，見表3。

表3 兩種保肝藥物聯合用藥方案患者術后并發癥[n（%）]

3 例患者聯合使用三種護肝藥物，1 例術后靜脈予以NAC 注射液、異甘草酸鎂注射液和注射用腺苷蛋氨酸，1 例術后靜脈予以NAC 注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液和注射用腺苷蛋氨酸，1 例術后靜脈予以NAC 注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液和異甘草酸鎂注射液，3 例患者均恢復良好。

3 討論

減少PHLF 的發生是肝切除圍術期使用護肝藥物治療的主要目標。2019 年陳琳等[7]實施的一項多中心調查提示，我國使用最多的三種肝臟保護藥物為抗炎類、解毒類以及必需磷脂類。NAC 作為解毒類藥物的代表，其預防術后肝衰竭的主要機制是針對缺血再灌注損傷生成大量氧自由基的清除能力，以及用于對谷胱甘肽消耗的補充，除此以外還有研究證明其有抗炎、改善微循環等作用[8]。雖然存在諸多爭議，但是NAC 因其對缺血再灌注損傷的保護機制，仍然是現行國內外臨床實踐中用來預防PHLF 應用最為廣泛的藥物，臨床研究也證明了其在肝切除手術圍術期中的療效[9]。雖然NAC 最早用于對乙酰氨基酚的中毒解救[10]，但是越來越多的研究發現該藥對于其他類型的肝損傷也具有保護作用。研究顯示[11]，NAC 在以產生氧自由基為主要損傷機制的肝細胞損傷中存在積極作用，可擴張微循環，改善肝臟血液動力學，保證氧氣供應，減少肝細胞受損。多烯磷脂酰膽堿注射液為磷脂類藥物的代表。在肝細胞受損時，細胞膜受損導致ALT 入血增加，多烯磷脂酰膽堿則通過直接影響受損的肝細胞膜結構，促進肝組織再生，因此該藥被廣泛用于治療與脂肪性肝炎和藥物性肝損等各種肝臟疾病相關的ALT 升高[12]，還可以通過調節氧化平衡、抑制炎癥因子對非酒精性肝炎發揮治療作用。本中心使用的抗炎類藥物主要為異甘草酸鎂注射液，它具有腎上腺皮質激素樣作用，可以廣泛抑制各種病因介導的相關炎癥反應，達到抗炎、保護肝臟細胞膜、減輕免疫病理反應，從而減輕藥物、病毒及手術引起的肝損害[7]。

既往研究指出[13]，腹腔鏡手術能使肝切除患者獲益，開放手術對于患者肝功能影響可能較大，這符合本研究發現的開放手術患者中聯合使用護肝藥物更多的趨勢和考慮。本研究發現，對于非腹腔鏡手術、手術及肝門阻斷時間長、預留肝臟體積百分比較小的患者，醫師可能考慮術中肝臟創傷較大，因而傾向于選擇聯合應用護肝藥物。同時在術后檢查肝功能發現，ALT 水平更高的患者也更傾向于聯合應用護肝藥物。而對于這些術中肝臟受損更嚴重的患者，其PHLF 的發生率確實更高，但是B級或C 級PHLF 發生率并沒有顯著升高，因此聯合應用護肝藥物可能更好地促進患者肝功能恢復。

聯合使用兩種保肝藥物的患者中以NAC 注射液與多烯磷脂酰膽堿注射液、NAC 注射液與異甘草酸鎂注射液以及NAC 注射液與注射用腺苷蛋氨酸三種方案居多。根據本研究分析發現，NAC 注射液與多烯磷脂酰膽堿注射液聯用后發生積液的概率較高（61.5%），與陳琳等[7]報道的聯合使用護肝藥物可能增加胸、腹腔積液的發生率相符。其具體機制尚不明確，但是仍然需要在臨床治療中密切關注。同樣的，NAC 注射液與多烯磷脂酰膽堿注射液聯用方案似乎增加了電解質紊亂發生率（42.3%），這可能與胸腹腔積液發生率增高有關，其具體機制仍需進一步探索。感染性并發癥的發生率方面，兩藥聯用相較單藥治療更低，尤其是NAC 注射液與多烯磷脂酰膽堿注射液聯用的方案，這可能與不同藥物通過不同的炎癥通路調節機體自身免疫反應，進而減少感染的發生有關。但是這種獲益似乎在NAC注射液與注射用腺苷蛋氨酸的聯用方案中沒有體現（38.5%），可能是因為使用注射用腺苷蛋氨酸的患者可能合并一定程度的膽道炎癥，同時注射用腺苷蛋氨酸不具備其他保肝藥物的炎癥調節作用。

3 例采用三聯護肝方案的患者，術中均進行了較長時間的肝門阻斷，最終經術后監護均未出現C級PHLF。3 例患者的聯用方案均以改善缺血再灌注損傷的NAC 注射液以及促進肝細胞修復的多烯磷脂酰膽堿注射液為基礎，其中，患者A 和患者B 在術后第1 天肝功能檢查中均出現了膽紅素升高的情況，因此聯合使用了注射用腺苷蛋氨酸改善膽汁淤積，而患者C 并未出現膽紅素升高，而是以術后第1 天的ALT 升高以及凝血功能異常為主要類型，因此聯用的藥物為可以減輕炎癥反應的異甘草酸鎂注射液。3 例患者在三聯保肝藥物的治療下雖然在術后達到了PHLF 的診斷標準，其中1 例患者更是出現了凝血功能嚴重異常以及上消化道出血，但是在及時藥物治療處置后未再出現并發癥。3 例患者住院時長分別為11、14、15 d，均未顯著延長，且均未出現術后感染性并發癥，由此可見對于術中肝損較重的患者進行針對不同機制的聯合保肝治療可能促進患者的順利恢復。

綜上所述，肝硬化肝癌患者接受大范圍肝切除后可能因肝儲備功能不足導致更嚴重的術后并發癥；對于手術中肝臟損傷更嚴重的患者，聯合使用護肝藥物與單藥治療相比，雖然A 級PHLF 以及術后積液的發生率較高，但B 級或C 級的發生率無顯著差異，且能減少術后感染性并發癥的發生，改善預后。但是本研究為單中心回顧性研究，且患者治療方案較多，不能很好確定某一種方案的具體獲益，進一步將考慮進行干預研究及多中心研究，確定聯合用藥方案，研究具體方案對患者的獲益。