基于文獻計量學的細胞因子在免疫性血小板減少癥中的知識圖譜

朱瑞芳，張 珺，任方剛，覃艷紅，張淑文，韓世范2，*，王宏偉，*

1.山西醫科大學第二醫院，山西 030001；2.山西醫科大學第一醫院；3.山西醫科大學

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是抗體介導下機體發生的復雜自身免疫性疾病，以血小板生成減少和破壞增加所致的外周血小板計數減少為特征[1]。ITP 病因和發病機制復雜，目前學術界尚無統一的明確解釋。總的來說，異常的體液免疫和細胞免疫是ITP 的主要發病機制，其中免疫細胞功能失調發揮著關鍵作用。在ITP 過度而持久的免疫應答過程中，B 細胞和T 細胞通常作為主要效應細胞被激活，分泌白細胞介素（interleukin,IL）、干擾素（interferon,IFN）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）超家族等多種細胞因子[2]。機體產生的細胞因子與其特異性受體結合后啟動信號轉導，發揮生物學效應。但細胞因子往往不能獨立參與ITP 的發生發展，不同細胞因子與免疫細胞相互作用形成錯綜復雜的免疫調控網絡，進而共同影響體內多種器官和系統。

近年來，全球ITP 發病率居高不下，可達（2～4）例/10 萬人年，給社會帶來了沉重的醫療和經濟負擔。目前，成人和兒童ITP 的治療以適當止血和恢復血小板計數為目的，一線治療包括皮質類固醇和靜脈注射抗D 免疫球蛋白，二線治療包括利妥昔單抗、脾切除術和血小板生成素受體激動劑[3]。目前的治療策略僅能使2/3 的ITP 病人實現長期緩解，但無法達到完全治愈的狀態。更有挑戰的是，難治性ITP 病人對多種治療方式無明顯反應，并在病程中反復出現嚴重的血小板減少癥狀。因此，基于ITP 治療方式有限且治愈難度大的現狀，針對其發病機制研發出行之有效的藥物已刻不容緩。而細胞因子作為重要的生物標志物，在ITP 發生發展中起著不可或缺的作用，已逐漸成為調節異常免疫的關鍵靶點。根據不同細胞因子在ITP 中的作用途徑和特點，未來更加科學、精準地利用細胞因子及其受體作為治療靶點，將為包括ITP 在內的自身免疫性疾病病人帶來新希望。

文獻計量學是根據出版物原始信息對作者、國家/地區、機構、關鍵詞和參考文獻多個方面進行可視化分析，從而獲得某個領域中的優質作者、高產國家、高產機構及發展趨勢等有效信息。常用的文獻計量工具包括CiteSpace、VoSviewer、R “bibliometrix”包[4]、Ucinet 和Pajek 等。隨著科學數據統計觀念的深入，目前文獻計量學已應用于ITP、自身免疫性甲狀腺炎、炎癥性腸病、類風濕關節炎等多種自身免疫性疾病的可視化分析中。但尚未檢索到細胞因子在ITP 中的文獻計量學相關研究。基于細胞因子在ITP 中的重要性，本研究對2002—2022 年ITP 細胞因子領域的相關文獻進行可視化分析，以期全面了解該領域的發展歷程、研究熱點和前沿趨勢，并為今后該領域的發展提供參考依據。

1 方法

1.1 數據檢索及篩選

Web of Science 核心合集（WoSCC）是獲取全球學術信息的重要數據庫，其不僅涵蓋了自然科學、生物醫學、工程技術、社會科學等多個領域，而且收錄了全球具有權威性和高影響力的學術期刊，因而能夠為本研究提供詳實可靠的數據支撐[5]。本研究檢索式為：主題= (immune thrombocytopenia OR thrombocytopenia purpura) AND (cytokine OR cytokines)，文獻類型設置為論文和綜述，時間跨度為2002 至2022 年，語言限制為英文。將以上方式檢索得到的文獻以純文本文件格式導出，隨后導入文獻管理軟件EndNote 進行重復文獻和無關文獻的排除。

1.2 數據分析

本研究應用VOSviewer 進行國家、機構、期刊與共被引期刊、作者與共被引作者、共被引文獻和關鍵詞的共現分析；應用CiteSpace 生成雙圖疊加映射和引文爆發圖；應用R “bibliometrix”包進行出版物的全球分布和關鍵詞趨勢主題分析；應用Pajek（version 1.0.0.0）輔助VOSviewer 制作共被引文獻網絡圖；應用Microsoft Office Excel 2019 分別對年度發文量、國家發文占比以及機構發文量進行定量分析。此外，在數據分析前對國家、機構和研究人員的名稱書寫格式進行規范，如將“peoples r china”替換為“China”；針對文獻計量工具無法自動對書寫不同的關鍵詞進行合并的現象進行了同義詞的替換和合并，如將“autoimmune thrombocytopenia”合并至“immune thrombocytopenia”。此外，2023 年3月19 日，期刊的影響因子（IF）、期刊引用報告（JCR）以及研究人員的H 指數（H-index）由研究者自WoSCC中統一獲取。

2 結果

檢索2002—2022 年WoSCC 中有關ITP 細胞因子的出版物，得到文獻573 篇，導入EndNote 后未發現重復文獻。經手動篩查文獻類型，排除4 篇書籍類出版物；閱讀文獻的題目和摘要，排除27 篇未涉及細胞因子和172 篇非ITP 的文獻。最終納入370 篇文獻，其中論文291 篇、綜述79 篇。

2.1 年度發文量

2002—2022 年ITP 細胞因子各年度發文量雖有小幅度波動，但總體呈上升趨勢，可分為3 個重要階段。第1 階段（2002—2009 年）：起始低迷期，這個時期發表的文獻數量相對較少，年發文量均少于10 篇，每年平均發表文獻數量為5.9 篇，說明該階段處于初級階段，表明細胞因子在ITP 中的研究尚少，且未出現明顯的上漲跡象。第2 階段（2010—2016 年）：波動增長期，在此期間文獻數量已有小幅度增長，年度發文量維持在10～30 篇；該階段平均發文量相較于第一階段有所增加，可達18 篇/年，但每年文獻量不穩定，如2012年和2016 年的年度文獻數量出現了輕微下降。第3 階段（2017—2022 年）：反彈增長期，此階段細胞因子在ITP 中的發文量上漲明顯，年度發文量基本保持于30～60 篇，平均發文量可達32.8 篇；2017 年發文量首次突破30 篇，2018 年文獻量出現了下跌，但在隨后的3年間快速增長，2021 年發文量達到55 篇，是2020 年的1.8 倍。總體來看，第3 階段是ITP 細胞因子的發文高峰期，這一階段與其他兩個階段相比，發表文獻總數有了明顯的飛躍。ITP 細胞因子年度發文量見圖1。

圖1 2002—2022 年ITP 細胞因子年度發文量

2.2 國家/地區

通過可視化分析發現，與ITP 細胞因子相關的出版物共來自52 個國家/地區，發文量排名前10 位的國家/地區位于美洲、亞洲和歐洲，并以歐洲的國家/地區最多，具體見表1。從國家/地區發文量來看，發文量最多的國家/地區是美國（116 篇），其次是中國（97篇），再次是英國（28 篇）和加拿大（22 篇）。其中美國和中國的發文數量遙遙領先于其他國家/地區。此外，意大利和埃及也為細胞因子在ITP 中的研究作出了較突出的貢獻，發文量均大于10 篇。其余國家/地區發文量均少于10 篇，說明細胞因子在ITP 中的重要作用還未引起全球國家/地區的充分認識和廣泛關注，未來仍需加大對該領域的重視程度。

表1 ITP 中細胞因子研究排名前10 位的國家/地區

另外，應用VOSviewer 對所有發表相關出版物的國家/地區進行分析，結果顯示，各國間建立了較好的合作關系，如美國與中國、英國、意大利、荷蘭等多個國家/地區存在著緊密聯系，中國與加拿大、瑞典、韓國、蘇格蘭等國家/地區保持著積極合作。值得注意的是，美國作為協作網絡的重要成員，與中國的合作最為緊密。但利比亞、以色列、冰島等發文量較少的國家/地區，其僅與其他國家/地區存在著單邊合作關系，暫未形成積極的關系網絡。此外，從國家/地區的發文時間來看，各個國家/地區致力于ITP 細胞因子研究的時間有所不同：美國、巴西、荷蘭和日本等的發文時間主要集中在2014—2016 年，而中國和英格蘭等國家該領域的發文時間集中在2016—2018 年。

2.3 機構發文量及合作關系

對篩選得到的370 篇文獻進行分析，發現作者來自706 個機構，主要是各國的高等院校，發文量排名前10 位的機構分布在中國、加拿大和美國，其中有6 個機構位于中國。隨后根據發文量對10 所機構進行排序（具體見表2），發表文獻量排名前5 位的機構分別為山東大學（21 篇）、多倫多大學（13 篇）、中國醫學科學院（11 篇）、北京協和醫學院（10 篇）和圣米歇爾醫院（8篇）。以最少發表3 篇文獻為限制，對涉及的132 個機構協作網絡分析發現，132 個機構間存在著積極良好的合作關系，且發文量排名前5 位的機構間合作關系尤為密切，形成一條獨立的合作關系線。此外，合作網絡外圍仍存在一些與其他機構合作較少的機構，如西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）、馬斯特里赫特大學（Universiteit Maastricht）和波士頓兒童醫院（Boston Children's Hospital）等，這些機構雖然有相關文獻的發表，但在網絡圖中只可見與其連接的單條合作線，因此，未來需加強與其他機構的合作力度來推動細胞因子在ITP 中的持續發展。從機構的發文時間來看，加拿大多倫多大學和圣米歇爾醫院研究ITP 細胞因子的時間在2012 年左右，其致力于研究該領域的時間較中國的山東大學、中國醫學科學院和北京協和醫學院早。

表2 ITP 細胞因子發文量排名前10 位的機構

表3 ITP 細胞因子排名前10 位的期刊和共被引期刊

2.4 期刊及共被引期刊

通過應用VOSviewer 對370 篇有效文獻所在期刊進行統計和分析，發現與ITP 細胞因子有關的出版物共發表在206 種期刊。篩選發文量排名前10 位的期刊分析發現，Blood和British Journal of Haematology發表相關文獻最多（n=14），其次是Frontiers in Immunology（n=13）、PLoS One（n=8）和Journal of Thrombosis and Haemostasis（n=8）。其中Blood作為發文量排名第1 位的期刊，2021 年影響因子為25.669，位于Q1 分區。詳見表3。此外，篩選文獻量≥3 篇的35 種期刊，分析其引用關系發現，期刊間存在著良好的引用關系，尤以Blood與British Journal of Haematology、Journalof Thrombosis and Haemostasis和Thrombosis Research間的引用關系較強。

此外，對共被引頻數≥100 次的32 種期刊進行共被引期刊網絡分析發現，Blood（n=1 811）與其他期刊均存在著同被引關系，充分說明其與各期刊聯系緊密，且期刊間發文相似度較高。在排名前10 位的被引期刊中，Lancet的影響因子最高，為202.731。隨后，應用CiteSpace 分析期刊和被引期刊間的關系發現，分子、生物學、免疫學相關文獻主要受到分子、生物學、遺傳學領域中的出版物影響，而醫療、醫學、臨床領域中的出版物主要被分子、生物學、遺傳學和健康、護理、醫學領域的文獻影響[6]。

2.5 作者與共被引作者

共有2 391 名作者參與了細胞因子在ITP 中的研究，其中排名前3 位的是Ming Hou（n=16）、Jun Peng（n=12）和 Lei Zhang（n=10）發文數量均≥10篇（見表4）。隨后，篩選發文量≥3 篇的作者分析其合作程度發現，目前ITP 細胞因子研究形成了3 個主要的作者協作圈。另外，本研究對13 191 名共被引作者的被引次數發現，共被引次數≥80次的作者分別為John W.Semple（n=135）、David J.Kuter（n=90）和Francesco Rodeghiero（n=80）。此外，排除共被引次數＜19 次的作者后進行共被引作者網絡分析發現，ITP細胞因子領域中的研究人員之間存在著密切的共被引關系，其中以David J.Kuter和James B.Bussel間合作關系最為密切。

表4 ITP 細胞因子研究排名前10 位的作者和共被引作者

另外，使用H 指數評價排名前10 位的作者和共被引作者在ITP 細胞因子領域中的平均影響力發現，Ming Hou 作為該領域發文量第1 位的作者，H 指數在10 名研究者中為最高，表明其所發表的論文影響力最高；在共被引頻數排名前10 位的共被引作者中，John W.Semple 是共被引頻次和H 指數均排名第1 位的共被引作者。見表4。

2.6 共被引文獻

ITP細胞因子領域的共被引文獻有16 616篇。對文獻的被引頻數進行分析發現，前10位文獻的被引頻次為23～72 次，其中被引頻次最高的文獻為“Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group”。見表5。隨后，排除被引頻數＜10 次的文獻，分析共被引文獻網絡發現，被引文獻形成了3 個聚類，且文獻間展現出積極活躍的共被引關系。

表5 ITP 細胞因子研究排名前10 位的參考文獻

此外，對2002—2022年引用次數激增的參考文獻進行引文爆發分析，旨在識別出ITP 細胞因子領域中高度關注的熱門話題，結果顯示，2002—2009 年沒有出現爆發文獻；2010—2020 年是引文爆發出現的高峰期，強度為12.29 的最強引文爆發參考文獻即出現在此時期內，該文獻的引文爆發持續時間為2010—2014 年，題目為“Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international working group”。見表6。

表6 ITP 細胞因子研究引文爆發前10 位參考文獻

2.7 關鍵詞

通過應用VOSviewer 的關鍵詞共現功能發現，與ITP 細胞因子研究存在密切聯系的關鍵詞共有2 084個。篩選出排名居前20 名的高頻關鍵詞，并根據出現頻次對所有關鍵詞降序排序，其中血小板（n=45）、T細胞（n=42）、炎癥（n=33）、IFN-γ（n=26）、調節性T細胞（regulatory T cells, Tregs）（n=25）、TNF-α（n=25）和輔助性T 細胞 (helper T cell, Th)17（n=24）是出現頻次較高的關鍵詞，意味著此領域的主要研究熱點是與ITP 發病機制相關的免疫細胞及細胞因子。具體見表7。應用VOSviewer 選出頻數≥4 次的48 個關鍵詞，對同義關鍵詞合并后進行聚類分析發現，所有關鍵詞可分為3 個聚類，代表著3 個研究方向：1）免疫性血小板減少癥、細胞因子、表達、紫癜和血小板等的聚類，多為ITP 的臨床表現和癥狀；2）T 細胞、活性、INF-γ、TNF-α 和發病機制等的聚類，側重于ITP 疾病過程所涉及的細胞因子；3）樹突細胞、Treg 細胞和Th17 細胞等的聚類，集中在與ITP 細胞因子有關的免疫細胞上。

表7 ITP 細胞因子研究排名前20 位的關鍵詞

關鍵詞趨勢主題分析顯示，2002—2008 年未出現研究關鍵詞，表明這一時期細胞因子在ITP 中的作用還未得到關注。2009—2014 年，通過體內外實驗進行ITP 機制研究成為熱點方向，主要關鍵詞為自身抗體、巨核細胞和血小板產生，其中所涉及的細胞因子為INF-γ，表明以INF-γ 為代表的細胞因子開始受到重視。2015—2018 年，學者開始積極探索ITP 細胞因子的產生和作用方式，主要關鍵詞為T 細胞、樹突狀細胞、表達、受體和活性。2019-2021 年，ITP 細胞因子研究聚焦在疾病的病因和診斷上，且從分子層面探討相關基因的變化成為這一時期的研究重點，主要關鍵詞為診斷、感染和基因。值得一提的是，隨著2019 年新型冠狀病毒感染的全球暴發，ITP 細胞因子與新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019, COVID-19）間的聯系成為熱門研究方向。在此階段，IFN 和IL-10于2021 年出現在大眾視野，可能代表了當前和未來ITP 細胞因子的研究重點。從總體來看，2009—2021年免疫性血小板減少癥以不同的名稱反復出現，表示著ITP 用名的更迭。見圖2 和圖3。

圖2 ITP 細胞因子研究的關鍵詞可視化

圖3 ITP 細胞因子研究的關鍵詞趨勢主題分析

3 討論

3.1 一般信息

本研究從WoSCC 中檢索與ITP細胞因子領域相關的出版物，剔除類型不符的出版物后，使用VOSviewer、CiteSpace、R 包“bibliometrix”、Pajek 和Excel 5 種數據分析和可視化軟件對納入的文獻進行文獻計量分析。從年度發文量來看，2002—2022 年該領域發文量整體呈上漲趨勢；2002—2009 年年發文量較少，說明ITP細胞因子領域仍處于起步階段，研究人員對此領域的重視程度不夠；2010—2022 年的發文量較第一階段有了明顯的提高，任一年份的發文量均超過10 篇，說明細胞因子在ITP 中的研究向較為成熟的階段過渡。值得注意的是，2021 年的出版物數量有了極為明顯的提高，年發文量首次超過50 篇，說明ITP 細胞因子的相關研究獲得了足夠的重視，正處于高峰期和暴發期，未來將會有越來越多的科研人員關注此領域的發展和進步。

從國家/地區發文量來看，美國和中國在ITP 細胞因子研究領域中占據著主導地位。通過分析52 個國家/地區出版物的數量、占比及國家/地區間合作關系發現，在此領域中美國和中國的發文數量遙遙領先于其他國家/地區，美國以發表116 篇相關文獻占第1 位，約占總發文量的1/4；中國在20 年間發表了97 篇文獻，約占總發文量的1/5。但是，不可否認的是，包括英國、加拿大和日本在內的多個國家/地區在20 年中的發文數量較少，未來需要在ITP 的研究中提高對細胞因子的重視程度，從而進一步推動該領域的發展。另外，分析52 個發表相關文獻國家/地區的合作關系，發現各個國家/地區以美國為中心建立起了良好的合作關系，其中美國和中國合作最緊密，說明在ITP 細胞因子領域美國和中國展現出最為活躍的合作關系。但是，阿根廷、利比亞、以色列等國家/地區與其他國家/地區的合作較少，未來仍需加強積極合作以促進學術共同發展。

從機構發文量看，發表相關文獻較多的機構中，屬于中國的機構占3/5，其中排名第1 位的山東大學發表了21 篇文獻，說明中國的高等院校和科研機構為推動ITP 細胞因子的發展作出了重要貢獻。此外，對該領域的進步作出貢獻的機構還有加拿大的多倫多大學、圣米歇爾醫院和加拿大血液中心，以及美國的賓夕法尼亞大學。隨后對132 所發文機構的合作關系分析發現，多所機構雖然存在合作關系，但暫未形成十分緊密的合作關系。長久來看，這種消極的合作關系將會使ITP 細胞因子領域的發展停滯不前，從而給ITP 病人的治療帶來極大威脅。因此，未來各機構應加強國內、國際交流和合作，以促進自身的快速發展，并共同推動ITP 細胞因子領域的進步。

從期刊發文量和共被引頻次來看，Blood是ITP細胞因子研究領域中最受歡迎的期刊。Blood在20年間發表了相關研究文獻14篇，共被引次數近2 000次，表示該期刊在此領域的學術影響力最大。另外，期刊引用網絡分析發現，Blood與British Journal of Haematology、Cytokine、Frontiers in Immunology等多種期刊建立了良好的引用關系，其中以與British Journal of Haematology的合作關系最佳。同樣，在期刊共被引網絡分析中發現，Blood與各期刊存在著良好的共被引關系。值得一提的是，2021 年Lancet的影響因子可達202.731，但其在ITP 細胞因子領域中呈現出較低的共被引頻次，這種現象的出現可能與期刊的涵蓋范圍和研究方向有關。

本研究還對作者和共被引作者的數據進行了可視化分析，結果顯示，Ming Hou、Jun Peng 和Lei Zhang 是發文量排名前3 位的作者，John W.Semple、David J.Kuter 和Francesco Rodeghiero 是共被引頻次排名前3位的作者。首先，從作者發文量和合作關系來看，Ming Hou 在2002—2022 年共發表16 篇與ITP 細胞因子相關的文獻，Jun Peng 和Lei Zhang 分別發表了12 篇和10 篇相關文獻；作者合作分析發現，發文作者間存在積極、活躍的合作關系，形成了3 個作者合作圈，但不同合作圈間的合作較少，未來不同合作圈中的作者仍需加強合作以促進有效信息的溝通和交流。其次，從作者共被引頻次和合作關系來看，共被引頻次排名前10 位的研究人員均為國際學者，其中H 指數排名前3 位 的 學 者 分 別 是James B.Bussel、Douglas B.Cines和Francesco Rodeghiero，H 指數分別為81，74 和71；共被引作者網絡可見David J.Kuter、James B.Bussel 和Kasamatsu Kenichi 間的共被引關系最強。

此外，本研究還對370 篇有效文獻的參考文獻進行分析發現，2002—2022 年被學者引用最多的文獻是2009 年由Francesco Rodeghiero 等發表在Blood雜志上的一項國際會議報告，題目為“Standardization of terminology,definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group”，該報告確定了成人和兒童ITP 的標準術語和定義、ITP 不同階段和嚴重程度的分級標準以及有臨床意義的結局。被引次數排名第2 位的文獻為“T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura”，該文獻于 2003年由Bob Olsson等發表在Nature Medicine，該文研究結果顯示，T 細胞及其分泌的細胞因子所介導的細胞毒性是ITP 病人血小板破壞的機制。被引頻數排名第3 位 的 文 獻 為“Brief report -- Adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP) is the manifestation of a type-1 polarized immune response”，該文獻于2004 年由Fotios P Panitsas 等發表于Blood，文獻結果表明，成人慢性ITP 是1 型細胞因子極化的表現。由共被引文獻網絡圖可知，參考文獻之間形成了極其豐富的共被引關系網絡，說明在ITP 細胞因子領域中各項研究間存在著微妙而復雜的聯系，從而為該領域的持續探索奠定了堅實的科研基礎。

3.2 研究熱點和趨勢

研究熱點和趨勢是某一領域學術研究中關鍵問題和前沿問題的重要體現。引文爆發是在某一時期突現且被頻繁引用的參考文獻[25]。本研究應用CiteSpace分析了前10 篇強引用爆發的文獻。引文爆發最早出現在2010 年，最晚持續至2022 年觀測結束，此時期內ITP 細胞因子領域的新興熱點包括：ITP 的標準化管理、細胞因子與其相關的免疫細胞在ITP 中的作用機制以及COVID-19。此外，進一步探討該領域的熱點問題，發現該領域的研究熱點主要是ITP 細胞因子的產生、表達及作用機制。因此，基于以上證據，本研究認為細胞因子在ITP 的研究熱點是Th17 細胞、B 細胞及樹突狀細胞（dendritic cell, DC）與細胞因子的相互作用。對關鍵詞趨勢主題進行細致分析，發現目前雖已有細胞因子受體及基因的研究，但出現頻次相對較少且關鍵詞出現年份接近結束觀測的時間。因此，研究者認為ITP 細胞因子未來的研究方向是對相應受體及基因的深入挖掘和剖析。

3.2.1 Th17 細胞與細胞因子

在ITP 細胞因子關鍵詞排序表中，T 細胞作為排名第6 位的關鍵詞出現，T 細胞亞群Treg 細胞和Th17細胞分別作為排名第14 位和第16 位的關鍵詞出現。Th17 和Treg 細胞是在細胞因子的作用下由初始CD4+T 細胞分化而來，隨后參與至ITP 的發病機制中，在疾病中表現為Th17 細胞增多及Treg 細胞減少和/或功能受損[26-27]。在關鍵詞趨勢主題分析中，T 細胞于2015 年作為高頻關鍵詞出現，頻次為42 次。并且在排名前10 位的參考文獻引文爆發圖中，與T 細胞相關的參考文獻數量多達半數。經總結，本研究認為2002—2022 年與T 細胞相關的研究熱點為Th17 細胞和Treg 細胞及其相關細胞因子，其中研究最為廣泛的是Th17 細胞及其所分泌的細胞因子IL-17A。

Th17 細胞被認為是自身免疫性疾病的啟動子，能夠分泌多種細胞因子，主要包括IL-17、IL-21 和IL-22。近年來的研究結果顯示，Th17 細胞數量的增加與其相關細胞因子水平的升高在ITP 中發揮關鍵作用。Ismail等[28]檢測ITP 患兒與健康兒童血清IL-23、IL-17A水平及血液Th17細胞的比例，對比發現患兒3項指標均出現升高。Elnaenaey 等[29]的研究同樣支持此觀點，該試驗發現活動性ITP 病人體內細胞因子IL-17A 和IL-17F基因顯著過表達，而在緩解期恢復至正常水平。此外，相關研究證實，包括轉化生長因子-β(transforming growth factor b, TGF-β)、IL-1β、IL-6 和IL-23 在內的細胞因子能夠促進Th17 細胞的分化，從而加速Th17細胞在自身免疫性疾病中發揮作用。而IFN-γ、IL-2、IL-3、IL-4 和IL-35 等細胞因子抑制Th17 的分化。

3.2.2 B 細胞與細胞因子

在關鍵詞趨勢主題分析中，抗體分別作為2009 年和2011 年的高頻關鍵詞出現，可見抗體和分泌自身抗體的B 細胞是當時研究的熱點問題。在ITP 的發病機制中，由于病人對自身血小板抗原失去耐受，機體接受抗原刺激后B 細胞異常增殖分化并分泌自身抗體，從而介導血小板減少。該過程往往通過以下方式進行：第1 種為B 細胞產生的抗血小板抗體特異性識別和結合膜糖蛋白形成抗原抗體復合物，隨后接受調理素調理過的血小板被脾臟和肝臟巨噬細胞通過Fcγ 受體吞噬；第2 種和第3 種途徑為B 細胞所產生抗體直接誘導血小板發生去唾液酸化和凋亡后被肝臟移除。此外，B 細胞能夠在細胞因子的促進作用下增殖分化而進一步增加血小板破壞和/（或）減少血小板生成。B 細胞激活因子（B cell activation factor, BAFF）作為支持B細胞存活、成熟和分化的重要細胞因子，參與ITP 的發生發展。如一項由Khalifa 等[30]進行的臨床試驗證實了此觀點的正確性，該研究分別檢測正常兒童、急性ITP、持續性和慢性ITP 兒童體內BAFF 的表達，結果顯示不同階段ITP 的兒童BAFF 表達會顯著升高，是B 細胞在ITP 中發揮作用的關鍵因素。然而，在ITP的發生發展過程中并非所有的細胞因子均對B 細胞的增殖和分化起著促進作用，一些細胞因子能夠抑制B細胞的過度產生而對ITP 的治療發揮正向作用。Xu等[31]在一項成人臨床試驗中，采集ITP 病人的外周血來探究CD72＋抗體對B 淋巴細胞及其相關細胞因子IL-1和巨噬細胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitor,MIF）的作用。研究結果顯示，CD72＋抗體可以降低B 細胞的異常增殖，并提高IL-1 和MIF 的分泌。遺憾的是該研究未闡明IL-1 和MIF 在B 細胞增殖中的具體機制，但無疑IL-1 和MIF 在B 細胞增殖中發揮著關鍵作用，可能對其增殖起著重要的抑制作用。

另外，B 細胞甚至可以直接分泌一些細胞因子介導ITP 病程中的血小板破壞和/（或）血小板生成。調節性B 細胞（regulatory B cell, Breg）作為B 細胞的一個亞群，能夠分泌細胞因子IL-10、TGF-β 和一些其他因子。Aref 等[32]在試驗中對比了進入完全緩解和慢性期的急性ITP 病人Breg細胞計數和IL-10 的水平，結果顯示，相較于完全緩解的急性ITP 病人，處于慢性期的急性ITP 病人機體中出現Breg計數顯著降低和IL-10 水平顯著升高的特異性表現。因此，Breg細胞和IL-10 可用于預測ITP 的疾病進展，進一步推測可得，Breg細胞及其分泌的IL-10 是介導慢性期ITP 病人血小板減少的關鍵致病因素。

3.2.3 樹突狀細胞與細胞因子

在關鍵詞排序中，樹突狀細胞以出現頻次為30 次排名第10 位；在關鍵詞趨勢主題分析中，樹突狀細胞作為2015 年的高頻關鍵詞出現，頻次為25 次。樹突狀細胞的頻繁出現，說明其曾是該領域的熱點和關鍵研究方向。樹突狀細胞作為功能最強的抗原呈遞細胞，能高效地攝取、加工處理和呈遞抗原，是連接先天免疫和適應性免疫的獨特細胞。基于樹突狀細胞在免疫中的功能和特性，許多研究證實其在ITP 的發病過程中發揮作用，并且與細胞因子關系密切。CD70＋表達被認為是樹突狀細胞參與ITP 發病機制的重要因素，Zhang等[33]分離ITP 病人和正常人群外周血中的樹突狀細胞后，分別體外刺激樹突狀細胞上的CD70＋分子，發現ITP病人的樹突狀細胞能夠更強地誘導CD4+CD25-T淋巴細胞增殖和減少CD4+CD25-T 淋巴細胞向Treg細胞的分化。同時，對接受刺激的樹突狀細胞和CD4+CD25-T 淋巴細胞共同培養發現，共培養體系中的IFN-γ 的水平升高，而IL-10 水平降低。由此可見，樹突狀細胞能夠調節T淋巴細胞的增殖分化和相關細胞因子的水平，從而在ITP 的發病過程中發揮作用。與此觀點一致的是，Li等[34]的研究結果顯示，樹突狀細胞可能上調ITP 病人T-bet和RORct mRNA 的表達，增加血清細胞因子IL-6、IL-12 和IL-23 的 分 泌，從 而 促 進Th0 細 胞 向Th1 和Th17 細胞亞群的分化，并導致ITP 中CD4+T 淋巴細胞亞群失衡。此外，樹突狀細胞能夠分泌細胞因子，并與其共同參與ITP 的發病機制。漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells,pDC）作為樹突狀細胞的一個獨特亞群，是機體I 型IFN 產生的主要來源。相關研究顯示，I 型IFN 在ITP 的發病中起著核心作用，靶向阻斷pDC 和I 型IFN 能為該疾病的治療帶來新希望。

4 結論

本研究以細胞因子為出發點剖析了ITP 的發病機制，并客觀、全面地總結了此領域的研究熱點和趨勢。因此，本研究不僅有助于為該領域的深入探索提供理論和循證依據，也有助于為ITP 的治療提供新思路。其次，本研究共使用了4 種文獻計量學工具，包括CiteSpace、VOSviewer、R 包“bibliometrix”和 Pajek，有利于客觀、科學地呈現分析結果。最后，本研究對本領域的國家/地區/地區、機構、期刊、作者、參考文獻和關鍵詞均進行了共現分析，有益于全面地了解2002—2022 年ITP 細胞因子領域的研究問題和方向。但不可否認，這項研究仍然存在局限之處：第一，僅在WoSCC 進行了相關出版物的檢索，未對Scopus、MedLine 等數據庫進行檢索；第二，僅納入語種為英文的文獻，排除了其他語言的發表物。因此，本研究可能存在相關文獻的遺漏，導致研究結果的全面性和準確性仍有待提高。