層次分析-熵權法結合星點設計-響應面法優選艾納香配方顆粒成型工藝

謝譚芳，程 哲，覃春捷

（1. 廣西中醫藥大學·廣西高校中藥制劑共性技術研發重點實驗室，廣西 南寧 530200； 2. 廣西壯族自治區柳州市工人醫院，廣西 柳州 545005）

艾納香Blumea balsamiferaDC. 是菊科艾納香屬多年生草本植物，別名大風艾、冰片艾、家風艾等，主產于貴州、廣西、云南等地，在黎族、壯族、苗族等聚居地有悠久的用藥歷史，臨床主要以湯劑形式用于治療風寒感冒、產后風痛、跌打損傷、瘡癤癰腫、濕疹皮炎等疾病［1-2］。對評價指標賦予權重系數的方法有層次分析（AHP）法［3］、熵權法［4］、AHP - 熵權法［5］等。AHP - 熵權法可對專家經驗法的指標權重進行量化，根據指標間的重要性構建指標間的判斷矩陣，根據公式計算得到各個指標的權重系數［6］，可依據各指標原始數據所提供信息量對各指標進行權重賦值［7］。本課題組前期對艾納香配方顆粒的提取工藝進行了研究，采用干法制粒法制備艾納香配方顆粒［8］，但干法制粒所用設備成本高，且目前藥品生產企業多采用濕法制粒。本研究中擬采用濕法制粒法制備艾納香配方顆粒，在單因素試驗基礎上結合星點設計- 響應面法，利用AHP - 熵權法對評價指標賦予權重系數后進行綜合評分，篩選艾納香配方顆粒的成型工藝，為其開發及應用提供參考。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

DRT-TW 型調溫電熱套（鄭州長城料工貿有限公司）；JM.A6002 型電子天平（諸暨市超澤衡器設備有限公司，精度為百分之一）；DGG - 9426A 型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海齊欣科學儀器有限公司）；10 000 mL 球形開口反應器（上海壘固儀器有限公司）；DFY-1000型1 000g搖擺式高速萬能粉碎機（溫嶺市林大機械有限公司）；SQP 型電子分析天平（賽多利斯科學儀器＜北京＞有限公司，精度為萬分之一）；UPH-IV-20TN 型優普系列超純水器（四川優普超純科技有限公司）。

1.2 試藥

艾納香藥材（批號分別為20170701，20180301，20180309，分別購自廣西南寧、廣西金秀、廣西田東，均為干燥的地上部分，均經廣西中醫藥大學中藥鑒定教研室田慧教授鑒定為正品；微晶纖維素（上海麥克林生化科技股份有限公司，批號為C12668322）；無水乳糖（上海阿拉丁科技股份有限公司，批號為D2101115）；甘露醇（廣西鼎曦泰科技有限公司，批號為F821D）；糊精（批號為170901），可溶性淀粉（批號為200107），均購自漢中秦發糊精有限責任公司；甜菊素（曲阜圣仁制藥有限公司，批號為20171002）；水為純化水。

2 方法與結果

2.1 艾納香配方顆粒制備

艾納香配方顆粒清膏［8］：稱取艾納香藥材粗粉適量，置球形開口反應器中，加12 倍純化水，加熱回流提取3 次，每次30 min，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.1的配方顆粒清膏，備用。

艾納香配方顆粒：稱取清膏適量，加入一定比例的稀釋劑、甜味劑，混勻，制軟材，過16 目篩制粒，60 ℃干燥，整粒，即得。

2.2 成型工藝單因素考察

2.2.1 評價指標

制粒難易程度：記錄樣品制備軟材制粒的難易程度。

成型率［9］：參考2020 年版《中國藥典（四部）》對顆粒劑粒度的要求。將制得顆粒分別過1 號篩和5 號篩，收集能通過1 號篩但不能通過5 號篩的顆粒，稱定質量。根據公式計算成型率，成型率（%）= 能通過1 號篩但不能通過5號篩的顆粒質量/顆粒總質量×100%。

休止角［10］：采用固定漏斗法測定，將3 只漏斗串聯，并固定在水平放置的坐標紙上1 cm 高度（H）處，將顆粒沿漏斗壁倒入，直到坐標紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標紙測出圓錐底部的直徑（2R），重復3次，計算平均半徑（R）。根據公式計算休止角，tanα=H/R。

溶化性［9］：參考2020 年版《中國藥典（四部）》，取樣品5 g，加熱水200 mL，持續攪拌5 min，觀察顆粒溶化程度。

2.2.2 稀釋劑種類及用量考察

顆粒劑的稀釋劑一般選用無水乳糖、可溶性淀粉、糊精、甘露醇等，在前期對各稀釋劑的預試驗結果基礎上，對不同種類稀釋劑的不同比例進行單因素試驗。結果表明，選擇糊精作為稀釋劑所制得的軟材黏性適中，易過16目篩，且成型率、休止角、溶化性等均較好，故選擇糊精作為艾納香配方顆粒的稀釋劑。詳見表1。

表1 稀釋劑單因素考察結果Tab.1 Investigation results of the single factor test of the diluent

2.2.3 矯味劑甜菊素用量考察

根據2.2.2 項下篩選出的艾納香配方顆粒清膏-糊精（1∶2，m/m），以0.1%，0.5%，1.0%，1.5%，2.0%的質量比分別加入甜菊素制備成艾納香配方顆粒，記錄成型率、休止角、溶化性、甜度，其中甜度以+，+ +，+ + + ，+ + + + 表示。結果表明，艾納香配方顆粒的成型率和休止角隨甜菊素用量的增大而減小；甜菊素用量越大，艾納香配方顆粒的甜度越大。詳見表2。

表2 矯味劑甜菊素用量單因素考察結果Tab.2 Investigation results of the single factor test of the dosage of flavoring agent stevioside

2.3 星點設計-響應面法優化成型工藝

2.3.1 評價指標

成型率：同2.2.1項下測定方法。

休止角：同2.2.1項下測定方法。

吸濕率［11］：取樣品2 g，精密稱定質量（M1），置已恒定質量的蒸發皿（M2）中，放入經飽和氯化鈉溶液飽和的干燥器中，24 h 后精密稱定質量（M3）。按公式計算顆粒吸濕率，吸濕率（%）=（M3-M2）/M1×100%。

2.3.2 評價指標權重系數賦予方法

1）AHP法

根據顆粒劑的性質，艾納香配方顆粒成型工藝評價指標重要性從大至小依次為成型率＞休止角＞吸濕率。評價指標間進行兩兩比較，構建的AHP 判斷矩陣見表3。其中，“1”表示2 個指標具有同等的重要性；“3”表示1個指標比另1個指標稍微重要；“2”表示2個相鄰程度的中間值。評價指標兩兩相反比較用相應值的倒數表示。根據公式（1）計算初始權重系數（wi′），成型率、休止角、吸濕率的w1′分別為2.080 1，0.873 6，0.405 5；根據公式（2）計算歸一化權重系數（wi），即得成型率、休止角、吸濕率的wi分別為0.593 6，0.249 3，0.157 1；根據公式（3）、公式（4）計算一致性指標（CI），查找相應的平均隨機一致性指標（RI），再根據公式（5）計算得隨機一致性比率（CR）為0.046 23 ＜0.1，表明判斷矩陣合理［12］。

表3 評價指標兩兩比較的判斷矩陣Tab.3 Judgment matrix of pairwise comparison of evaluation indexes

2）熵權法

首先，需對評價指標的原始數據進行歸一化處理，再將休止角、吸濕率按公式（6）處理，成型率按公式（7）處理，歸一化的數值按公式（8）進行概率處理，最后按公式（9）計算得成型率、休止角、吸濕率的權重系數分別為0.424 3，0.542 1，0.033 58。詳見表4。

表4 評價指標歸一化數據處理結果Tab.4 Results of normalization data of evaluation indexes data

3）AHP-熵權法

根據公式（10）計算得成型率、休止角、吸濕率的權重系數分別為0.642 0，0.344 5，0.013 45。綜合評分（Y）= 成型率歸一化數據× 成型率的AHP - 熵權法權重系數× 100 + 休止角歸一化數據× 休止角的AHP -熵權法權重系數× 100 + 吸濕率歸一化數據× 吸濕率的AHP-熵權法權重系數×100。

4）權重系數賦予方法比較

分別計算3種權重系數賦予方法的綜合評分，結果見表5。采用SPSS 26.0統計學軟件對結果及3種權重系數賦予方法的權重系數進行相關系數（r）分析，結果見表6。可見，AHP-熵權法實現了主觀與客觀的結合，故采用AHP-熵權法賦予評價指標權重系數。

表5 不同權重系數賦予方法的綜合評分Tab.5 Comprehensive scores of different weight coefficient methods

表6 AHP法、熵權法與AHP-熵權法綜合評分及權重系數間的相關性分析Tab.6 Correlation analysis between comprehensive scores and weight coefficients by AHP method，entropy weight method，and AHP-entropy weight method

2.3.3 星點設計-響應面試驗優化成型工藝

1）因素與水平

在單因素試驗基礎上，選擇清膏與稀釋劑糊精配比（A）和矯味劑甜菊素用量（B）作為考察因素，采用二因素三水平進行試驗，優選出最佳制備工藝。因素與水平見表7。

表7 星點設計-響應面試驗因素與水平Tab.7 Factors and levels of the CCD-RSM

2）試驗設計與結果

試驗設計與結果見表8。運用Design - Expert 8 軟件對試驗結果進行二項式擬合，得二項式擬合方程Y=73.82+10.70A-4.11B-0.025AB-9.27A2-2.42B2，r=0.868 4。

表8 星點設計-響應面試驗設計與結果Tab.8 Design and results of the CCD-RSM

3）方差分析

方差分析結果見表9。可見，模型F= 4.29，P=0.010 8 ＜0.05，表明所建立的模型良好；失擬項F=0.39，P= 0.076 63 ＞0.05，表明試驗中未知因素的干擾小。故此模型成立并可用于預測和分析［13］。因素A 對結果的影響大于因素B，且因素A和因素A2對結果影響均顯著（P＜0.05）。

表9 方差分析結果Tab.9 Results of the analysis of variance

4）響應面分析

在響應面圖中，曲面越陡峭，因素間的交互作用越明顯［14］。由因素A與因素B交互作用的三維響應面圖和二維等高線圖（圖1）可知，曲面具有一定陡峭度，等高線呈橢圓但不密集。由方差分析結果可知，因素A與因素B的交互作用不具有顯著性（P＞0.05）。故最終選擇清膏-糊精（1∶1.65，m/m），甜菊素用量0.55%為艾納香配方顆粒的最佳成型工藝，預測其綜合評分為78.79。

圖1 艾納香配方顆粒星點設計-響應面法優化成型工藝影響因素交互作用的二維等高線圖及三維響應面圖Fig.1 Two-dimensional contour map and three-dimensional response surface map of Ainaxiang Formula Granules by the CCD-RSM

2.3.4 驗證試驗

按2.3.3 項下星點設計- 響應面法優選出的最佳成型工藝平行制備3 批樣品，考察制備樣品的成型率、休止角、吸濕率，結果綜合評分的平均值為75.03（n=3），實際值和預測值的偏差為4.78%。詳見表10。

表10 驗證試驗結果Tab.10 Results of the validation test

3 討論

星點設計-響應面法是一種在多因素系統中尋找最佳條件的數學統計方法，可評估影響因子及其交互作用，并確定最佳水平［15］。在配方顆粒的成型工藝優化過程中，對多指標賦權并使其兼顧主觀解釋性與客觀準確性，這對結果準確性和合理性具有重要作用［16］。確定權重的方法通過對各指標重要性進行比較大致分為主觀賦權法與客觀賦權法，兩者結合更客觀與合理［17］。本研究中選擇AHP - 熵權法賦予權重系數，為使艾納香配方顆粒成型工藝的優化中權重系數的確定更合理，在AHP 權重系數確定過程中，其評價指標重要性順序咨詢多個專家后確定。經過星點設計- 響應面法優化得到艾納香配方顆粒成型工藝，由表9 可知，建立的模型良好，清膏與糊精配比對結果的影響大，該成型工藝合理、可行，表明該權重方法適用于此成型工藝的優化，可為艾納香配方顆粒的生產、研究及其他權重系數模型的選擇提供參考。