腎功能亢進對不同日劑量美羅培南臨床療效的影響*

黃 健，徐紅艷，武阿龍，徐丙發△

（1. 安徽醫科大學藥學院，安徽 合肥 230061； 2. 安徽醫科大學第三附屬醫院，安徽 合肥 230061）

腎功能亢進（ARC）是一種繼發于血管通透性改變、腎血流和體溫升高的高動力反應，可增強腎臟的排泄作用［1］。肌酐清除率（CCr）＞130 mL/（min·1.73 m2）時可認為存在ARC［2］，ARC 在危重癥患者中的發生率為30%～65%［3］。美羅培南屬時間依賴性抗菌藥物，54%～79%以原形經腎臟排泄，極易受到腎功能的影響。危重癥患者的肝腎功能改變及其他并發癥（如低蛋白血癥）導致抗菌藥物的藥代動力學（PK）參數（如藥物清除率和表觀分布容積）更易受到影響，美羅培南谷濃度在不同CCr患者中存在較大差異［4］。ARC會引起美羅培南血藥濃度降低而降低臨床療效，甚至導致治療失敗［3，5］，高CCr 是患者無法到達PK/藥效動力學（PD）目標的獨立預測因子［6-7］。本研究中探討了ARC 對美羅培南臨床療效的影響，為ARC 患者調整美羅培南給藥方案提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：美羅培南用藥時長≥3 d；臨床資料完整。本研究方案經我院醫學倫理委員會批準（批件號為倫研批第2020〔79〕號）。

排除標準：腎功能不全［即CCr＜90mL/（min·1.73m2）］和接受連續腎臟替代治療；中性粒細胞減少癥和中性粒細胞缺乏癥；妊娠期；年齡≤18歲。

病例選擇與分組：回顧性分析我院2019 年11 月至2022 年10 月使用注射用美羅培南［Sumitomo Pharma Co.，Ltd.Oita Plant，國藥準字J20140169，規格為每瓶含0.5 g（按C17H25N3O5S計）］抗感染治療的患者146例，采用Cockcroft-Gaul 公式根據患者用藥前血清肌酐（SCr）等計算CCr［8］，根據用藥期間CCr是否≥130 mL/（min·1.73 m2）分為ARC 組（54 例）和腎功能正常組（NRF 組，92 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）人口統計學資料，包括性別、年齡、體質量、收治科室；2）用藥情況，包括給藥方案、用藥劑量、用藥天數；3）腎功能相關指標，包括CCr、SCr、尿素氮（BUN）；4）用藥前后的炎癥相關指標，包括白細胞計數（WBC）、中性粒細胞百分比（Neut%）、降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）；5）其他，藥品不良反應。

療效判定：美羅培南限定日劑量（DDD）為3 g［9］，根據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015 年版）》（國衛辦醫發〔2015〕43 號）評價不同日劑量的臨床療效，以臨床和實驗室指標作為美羅培南的療效判定標準。顯效，臨床癥狀及體征均明顯好轉，炎癥相關指標恢復到正常范圍；有效，臨床癥狀及體征均有所好轉，炎癥相關指標稍高于正常高限；無效，臨床癥狀及體征無任何變化或加重，炎癥相關指標無改善或明顯高于正常高限。總有效=顯效+有效。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，符合正態分布的行獨立樣本t檢驗，否則行獨立樣本秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

NRF 組患者出現肝功能異常1 例（1.09%），該例患者使用美羅培南［1 g，每8 h 給藥1 次（q8 h）］后丙氨酸氨基轉移酶由43.1 U/L 升至298.2 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶由22.7 U/L升至47.9 U/L，經判斷可能為美羅培南藥品不良反應（符合其評判標準）；ARC 組患者無異常。其余結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者腎功能相關指標比較（±s）Tab.3 Comparison of renal function - related indexes between the two groups（±s）

表3 兩組患者腎功能相關指標比較（±s）Tab.3 Comparison of renal function - related indexes between the two groups（±s）

組別NRF組（n=92）ARC組（n=54）Z值P值BUN（μmol/L）5.55±2.08 4.31±1.43-4.175 0.000 SCr（μmol/L）52.14±13.22 38.27±11.24-5.823 0.000 CCr［mL/（min·1.73 m2）］102.54±11.82 182.50±60.79-10.069 0.000

表4 兩組患者美羅培南用藥情況比較Tab.4 Comparison of medication of meropenem between the two groups

表5 兩組患者炎癥相關指標用藥前后差值比較（±s）Tab.5 Comparison of differences in inflammation - related indexes between the two groups before and after medication（±s）

表5 兩組患者炎癥相關指標用藥前后差值比較（±s）Tab.5 Comparison of differences in inflammation - related indexes between the two groups before and after medication（±s）

組別NRF組（n=92）ARC組（n=54）Z值P值ΔWBC（×109/L）-3.71±7.12-0.25±7.48-3.302 0.001 ΔNeut%-10.58±10.42-1.35±9.72-5.250 0.000 ΔPCT（μg/L）-9.43±18.48 1.07±18.72-2.148 0.032 ΔCRP（mg/L）-50.57±72.00-11.17±59.41-2.791 0.005

表6 兩組患者不同日劑量的臨床療效比較Tab.6 Comparison of clinical efficacy of different daily doses of meropenem between the two groups

3 討論

文獻［2，10-11］報道，年齡≤50歲、男性、創傷、入住重癥監護室是ARC 的危險因素。本研究中，ARC 組患者平均年齡為（56.26 ± 15.11）歲，其中≤50 歲的占42.59%，高于NRF 組的13.04%，表明低齡患者ARC 發生率更高，發生美羅培南濃度不足的風險更高［12-13］；ARC 組患者男性占比雖略高于NRF 組（74.07%比58.70%），但因樣本量較少，組間無顯著差異。

時間依賴性抗菌藥物受ARC影響更顯著，如β-內酰胺類抗菌藥物等，預測其臨床療效的PK/PD 參數為游離藥物濃度超過最低抑菌濃度（MIC）的時間占給藥間隔時間（fT＞MIC）的百分率（%fT＞MIC）。碳青霉烯類抗菌藥物%fT＞MIC的殺菌靶值一般應≥40%，臨床療效靶值建議在50%～75%［14］。重癥患者須進一步提高碳青霉烯類抗菌藥物的劑量，使%fT＞4～5MIC［12］，法國2019 年發布的指南更是建議靶值提高到%fT≥4～8MIC［15］。但當發生ARC 時，標準劑量不太可能使%fT＞MIC達到目標靶值［2］。CARLIER 等［6］研究發現，未達到預期PK/ PD 目標（100%fT＞MIC）的患者中，有80%的患者CCr ＞130 mL/（min·1.73 m2），且其中有37%未達到50%fT＞MIC的目標。ARC 患者經腎排泄抗菌藥物的代謝加快，抗菌療效減弱，導致抗感染療效降低。本研究結果顯示，ARC 組患者美羅培南治療總有效率顯著低于NRF 組，且WBC，PCT，CRP 等炎癥相關指標恢復正常的時間更長，表明ARC 對美羅培南體內過程和抗感染療效影響較大。

NRF 患者可通過延長時間依賴性抗菌藥物滴注時間和采取持續輸注方式改善抗菌藥物的暴露，降低死亡率［16-18］。而ARC 作為抗菌藥物給藥靶值失敗的危險因素［3］，患者除了延長滴注時間和持續輸注外，增加劑量也是非常有必要的［19-21］。國外已有針對β- 內酰胺類抗菌藥物在ARC 治療中劑量調整的研究［22-23］，但目前抗菌藥物的藥品說明書和相關指南未明確強調對ARC 患者給藥方案調整的重要性。本研究結果顯示，給予美羅培南日劑量＜1 DDD（3 g）時，ARC 組患者總有效率均為0，且當給予1 DDD（1 g，q8 h）日劑量時ARC組患者總有效率仍顯著低于NRF 組，表明ARC 患者給予美羅培南標準日劑量時也可能存在劑量不足。對于CCr ≥130 mL/（min·1.73 m2）的患者，有研究推薦給予美羅培南（2 g，q6～8 h）給藥方案［24］。本研究結果顯示，當日劑量提高至2 DDD（2 g，q8 h）時，ARC 組患者總有效率與NRF組相當，符合上述研究中的劑量推薦。SELIG等［25］的研究提出，當ARC 患者要達到40%fT＞MIC（MIC≥2 mg/ L）的靶值目標時，美羅培南給藥方案應調整為2 g，q8 h 或3 g 持續輸注1 d。但對于重癥感染患者，持續輸注或劑量不足可能導致美羅培南濃度低于MIC，導致抗感染無效和耐藥性產生［16，26］。故對ARC 患者進行個體化用藥監護是非常有必要的，可根據患者的CCr設計美羅培南初始給藥方案，并根據治療藥物監測結果調整給藥劑量和間隔。本研究中兩組患者給藥劑量無明顯差異，表明我院臨床醫師對于ARC 患者美羅培南的劑量調整尚未引起足夠重視，也未給予適當的劑量調整。在一項調查研究中，僅有30.5%的藥師選擇ARC 患者適宜的美羅培南給藥方案［27］。故我院應引起重視，并加強相關培訓，促進臨床安全、合理使用美羅培南。

綜上所述，我院ARC患者美羅培南的給藥方案調整尚未受到臨床醫師重視，建議對ARC患者進行美羅培南血藥濃度監測并及時調整劑量，同時增加劑量（2 g，q8 h）和延長輸注時間。本研究的局限在于未有效開展美羅培南血藥濃度監測、樣本量偏小等，后續研究中將不斷改進。