杜志堅基于“陰陽-升降-氣血”一體觀論治膜性腎病

任月喬，吳 珺，馮奕鈞，張胤弢，張楚懿，杜志堅

（1.天津中醫藥大學，天津 301617；2.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150）

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是自身免疫性腎小球病，為多種病因所致慢性腎臟疾病的常見病理類型，抗原-抗體復合物激活補體并引起腎小球基底膜增厚為其典型病理學特征[1]。主要臨床表現為大量蛋白尿、水腫、低蛋白血癥及高脂血癥等，部分患者也可以無癥狀蛋白尿為首發癥狀。MN的常見并發癥為血栓栓塞性疾病，若該病遷延不愈可出現腎間質纖維化、腎小球硬化，最終發展為終末期腎臟病。我國MN患病人群以中老年男性多見，約占腎穿刺活檢患者的24%，且患病率逐年上升[2-3]。西醫治療MN的方法目前以免疫抑制劑聯合烷化劑為主，雖療效顯著但復發率高，且存在明顯的骨髓、性腺抑制及感染等毒副作用。中醫治療方法多樣，既可緩解癥狀、降低復發率、改善疾病預后，還可控制西藥帶來的毒副作用，廣泛被患者接受。研究發現，MN多本虛標實之證，且以脾腎虧虛為本[4]。因此，在治療上杜志堅教授在培補腎精以和陰陽、調補中州脾土以利樞機的基礎上，重視五臟氣機升降及瘀血、痰濁等病理產物，提出升降因和、血水同調的治療思想，并為MN后期出現的血液高凝狀態和腎纖維化等提供防治思路。

杜志堅教授從事中醫臨床、科研、教學50年余，學驗俱豐，中西醫匯通，且善用經方，遵古而不泥古，擅治多種腎臟、肝膽、內分泌、代謝功能紊亂等疑難雜癥。筆者有幸侍診于杜志堅教授左右，聆聽師教，受益匪淺，收獲頗多，現總結杜志堅基于“陰陽-升降-氣血”一體觀論治膜性腎病的經驗如下。

1 膜性腎病的病機認識

1.1 腎精虧虛為本 腎為封藏之臟，閉藏精氣而不妄泄，腎精充足，龍雷之火含于腎水之中以韜光匿彩，腎中精微物質可充骨華發，腎中陽氣可溫煦五臟、蒸騰氣化水液，則精微輸布有源、水液代謝通利，故其人神采奕奕。《素問·陰陽應象大論篇》載：“年四十，而陰氣自半，起居衰矣。”指出不惑之年若不加以調養，則腎中精氣日漸衰微，是順應天時之道。西醫學認為腎臟功能的衰退從40歲開始，并以腎小球濾過率每年減低1%的速度發生退行性改變[5-6]。杜志堅教授根據其多年臨證經驗，認為腎精虧虛，水不含陽，無源化生元氣則見正虛，臨床上表現為患者機體免疫功能低下；正虛邪戀，邪氣盤伏于腎臟久不消退，使腎臟藏精泄濁功能失司，常表現為尿濁、身腫；腎中龍雷之火泛越，火不歸元則致元陽虛寒，可表現為腰酸、身冷畏寒。杜志堅教授認為伏藏腎臟之邪氣在一定程度上可視作西醫致病靶抗原，其參與抗原抗體反應產生免疫復合物，這一病理生理過程損傷足細胞、破壞腎小球濾過屏障，機體因而產生蛋白尿，即尿液表現為質地渾濁，或見泡沫。

1.2 水血互結為標 有形之水飲從口入，經由肺氣布散、脾氣運化、腎氣蒸化；無形之津液從腎生，隨氣上，布肺經而達五臟。若水液失于輸布，留滯體內，因寒則凝，因熱則聚，受邪所困而成痰化飲，變生病水。病水泛溢周身則腫，水聚腸間則腹脹腸鳴。對于MN發生發展過程中病水與瘀血的演變，杜志堅教授理遵張仲景“血不利則為水”的觀點，認為水血互結，常相互影響、互結為病。精血隨脈絡流行，運輸精微物質達于四末、營養周身，然而MN患者腎絡受損，絡損日久成瘀，離經之血即是瘀血，必與濡養周身之血暌離，雖初期腎病癥狀不明顯，但隨時間推移可出現多尿、夜尿頻、煩渴飲多等腎臟氣化功能嚴重失衡的癥狀。膜性腎病后期出現的腎間質纖維化、腎小管萎縮病變，是由于“腎絡血瘀”，杜志堅教授認為纖維化即是瘀血，萎縮病變乃血瘀表現。瘀阻腎絡，病血不除則新血不生，瘀可致虛，故患者出現疲乏頭暈、氣短心慌，甚或性欲減退癥狀，望診可見下眼瞼結膜蒼白。此“瘀血致虛”現象與西醫學所認為的慢性腎臟損傷使促紅細胞生成素分泌減少從而造成腎性貧血癥狀相吻合。

1.3 升降失調貫穿始終 精可化氣，氣含陰陽，故腎精含寓元陰、元陽。元陽之氣下斂，蒸騰氣化水液，亦助元陰之氣上布，化髓充骨以濡空竅。經此升降轉化，精微物質為機體所用，穢濁之物隨竅道排泄于外。《醫經精義》云：“水入膀胱，化氣上行，則為津液，其所剩余質，乃下出而為溺。”是故腎精充，陰陽調，升降相因，藏精泄濁如常。據此杜志堅教授認為腎之陰陽升降失調，失于藏精則見泡沫尿、血尿，理化檢查常提示尿蛋白、尿潛血及血脂升高；失于泄濁則見浮腫，甚至出現惡心、嘔吐等不適，理化檢查常表現為血清肌酐、尿酸、尿素氮的升高。臨證中MN患者常伴有血脂異常，這是由于大分子蛋白從通透性改變的腎小球基底膜漏出后，導致血清中蛋白含量減少，引起的低蛋白血癥使血漿滲透壓降低，從而刺激肝細胞合成脂蛋白，最終導致血脂異常升高[7]。研究發現MN的發生與膽固醇代謝、載脂蛋白表達關系緊密，且隨著血脂的增高會進一步損傷腎功能、降低白蛋白[8]。杜志堅教授認為異常的血脂可視作中醫之痰濁，因精津液代謝紊亂，發生濕聚化飲、飲凝成痰、痰蓄生濁等一系列病變，痰濁附著于五臟脈絡、皮下，久之有形賊邪阻遏無形氣機升降運行，使局部血運、氣機不暢，故臨床可并見高血脂、高血壓、動脈粥樣硬化斑塊等，易誘發心腦血管意外。

杜志堅教授認為機體正常情況下臟腑氣機升降運動以中州為樞，當有條不紊、周流復始，使水火上下相濟、氣血津液布散如常，并指出火降血下、水升氣布，則臟氣調和、邪不可干。誠如《血證論》載：“腎為水臟，上濟君火，則水火既濟，上交肺金，則水天一氣，水升火降，不相射而相濟。”若火不降則血難下，留滯于上并阻氣機則見喘咳、胸悶；氣不布則水難散，無形之水氣結，則見痞滿，有形之水液聚則見浮腫。水火升降失調，心腎不交，亦見煩躁不得眠。同時杜志堅教授指出肝氣沖和上達，使血脈暢而氣不郁；肺氣清肅下行，使津液潤而氣不亢。故肝升肺降氣機調達，則血氣通、陰陽和。臨證中MN患者肝氣失于調達而郁滯，則見口苦、脅脹，甚或情志煩悶不舒；肺失潤降而不制氣，肝亢火旺，劫奪津液，則見口渴、大便難，或目赤暈眩。又脾胃為氣機升降樞紐，斡旋中州，旁灌四方。《醫碥·氣》載：“升而不至于浮越，降而不至于沉陷，則屬之脾……然則升降動靜，茍失其中，雖為肝肺心腎之不職，亦即脾之不積。”后天之精賴脾胃運化生成，是故調補后天以充先天，腎精充則邪難勝。若脾虛腎虧，精血生化乏源，水液運化升降失常，則見神疲倦怠，怯寒納減，身腫尿少，或小便清長、夜尿頻。

2 膜性腎病的治法方藥

2.1 固腎填精，以和陰陽 膜性腎炎發病隱匿且病情復雜，內外賊邪趁虛而入，損及腎絡，以腎精虧虛為主。杜志堅教授認為MN患者表現出的大量蛋白尿、尿潛血或血尿、高血脂等癥是因腎臟封藏之力失守，血清肌酐、尿素氮等升高是因腎臟泄濁之力失司。故在治療上杜志堅教授重視治病求本思想，并提出固腎精、填精血以益其源的治療方法。臨床常用藥物以熟地黃、山萸肉、杜仲、桑寄生、巴戟天等補腎藥為主。此外杜志堅教授強調雖以補腎為本，但不可一味求本，瀉之以利邪外出，意在因勢利導。并常配合茯苓、澤瀉等利水化氣之品，有形之病水得化，生無形之水津以生。腎經水虛則火旺，故常配合牡丹皮以瀉火安腎，或予牛膝、知母、車前子等以利水折火。在臨證中根據癥狀表現，常用金櫻子、芡實、覆盆子為藥組治療尿蛋白，萹蓄、瞿麥藥對治療血尿，白茅根、茜草炭藥對治療尿潛血。杜志堅教授重視藥物配伍，強調臨床用藥需一隅三反，要求諸藥合用既滋補腎陰又溫補腎陽，固護腎精又填補精血，是謂以固腎填精而求陰陽合和。同時研究發現巴戟天低聚糖類成分具有增強機體免疫力作用，可保護心腦腎等多個器官；熟地黃可緩解患者因長期服用激素而造成的骨質疏松癥等副作用[9-10]。山茱萸通過參與磷脂酰肌醇等相關通路影響腎臟病理學改變，調控足細胞損傷以降低蛋白尿，與杜仲配伍增強誘導低密度脂蛋白氧化能力，并改善血壓、血糖的調控能力，達到有效降血脂、降血壓及降糖效果[11-13]。配伍知母可減輕腎小球基底膜的損傷并改變蛋白電荷性質，從而減輕蛋白尿和高血脂癥狀[14]。

2.2 血水同治，防治結合 MN患者普遍存在高凝狀態，且動靜脈血栓的發生率較高[15]。杜志堅教授認為血栓的形成是因邪居病灶日久，水津代謝失常，變生的痰濁與瘀血互結，高凝狀態以水病為主，血栓形成以血病為主。治療上常用蒲黃、姜黃、僵蠶、水蛭、地龍、澤蘭等藥物祛痰活血。對于慢性MN患者的治療，杜志堅教授善用蟲類藥，認為僵蠶、水蛭、地龍等蟲類藥形似管道、善走血絡，在活血利水功效上有情血肉之品勝于無情草木。且已有研究證實水蛭、地龍具有保護血管內皮及延緩MN發展至終末期腎病等作用[16-17]。目前研究發現，MN患者普遍存在腎小管間質損傷，且損傷程度與臨床表現密切相關，長期慢性損傷可進展為腎間質纖維化，而腎纖維化是MN演變至終末期腎病的病理過程，影響腎臟存活率及疾病預后[18]。纖維化即是中醫之瘀血，腎絡血瘀，氣化不行，水液停聚則腫，故杜志堅教授認為治血即是治水，方以失笑散為主。方中蒲黃化瘀生新，且蒲生水中，取類比象，又可行水；五靈脂破瘀行血。在藥理研究方面，蒲黃在保護血管內皮的同時還可降低血小板黏附效應；五靈脂可有效增強纖維蛋白的溶解[19]。二藥合用，可大行其瘀以治腎纖維化。因此，對于病程較長的慢性MN患者，杜志堅教授在調治血水的同時，時刻關注影響疾病進程和預后的病理產物，并配合經驗用藥，新瘀即成者予桃仁、紅花活血不傷正，久瘀成積者則加土鱉蟲效專力峻以除積血。

2.3 升降氣機，以安五臟 氣機升降無常，外不能顧護肌表，內無力駐守五臟，賊邪易趁虛而入，此乃《素問·六微旨大論篇》云：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤危。”故杜志堅教授在調理氣機升降方面，遣升降散原方升清氣、泄濁毒、驅伏邪、生津養血。臨證中若遇正氣虛損者，易生大黃為熟大黃，去其峻利之性；若見血清肌酐居高不下、惡心厭食癥狀加重者，加大黃炭吸附腸道內毒素，并配合大黃通腑泄濁以排肌酐。目前已有實驗證實，加味升降散可減少足細胞損傷、抑制炎癥因子釋放，從而達到降低尿蛋白、抑制腎纖維化目的[20-21]。又《四圣心源》載：“中氣者，和濟水火之機，升降金木之軸。”杜志堅教授在治療上亦重視健運中州脾氣，用藥取生黃芪劑量30 g以上寓在扶正，其益氣固表之力可有效預防致病抗原侵襲機體，且藥理研究證實黃芪能提高機體免疫力，保護腎臟及降低尿蛋白水平[22]。臨床上常配伍黨參20 g以增強扶正力量。肝氣不舒者常加白蒺藜以疏肝、清肝、平肝；心火上炎者加黃連、夏枯草以通心降火；肺氣失宣者加桔梗、枳實以開宣肺氣、疏利氣機。總之治有法度，升降因和，中土健則樞機利，腎水充則精化有源，心火濟則神安，肝氣達則血和，肺氣宣則氣調。

3 典型病案

患者，男，71歲，2022年2月14日初診。主訴：膜性腎病病史2年，發現泡沫狀尿1周余。現病史：患者2019年11月于天津醫科大學總醫院行腎穿刺活檢，病理診斷為膜性腎病Ⅱ期，間斷服用西藥對癥治療。近1周小便量增多，泡沫狀尿明顯，2022年2月8日查24 h尿蛋白定量5 057.6 mg/24 h，血清白蛋白34.8 g/L，肌酐97 μmol/L，尿酸516 μmol/L，尿素氮6.8 mmol/L，總膽固醇6.72 mmol/L，甘油三酯1.72 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.14 mmol/L。現癥見：精神疲憊，腰背部酸痛，怕冷，易汗出，時有胸悶、短氣，自覺雙下肢沉重乏力，納差，小便量多，泡沫狀尿，大便可，1次/d。舌色暗紅，苔中黃厚膩，邊有齒痕，脈弦澀。雙下肢水腫（＋）。目前患者每天服用醋酸潑尼松10 mg，隔日服用環磷酰胺50 mg治療。否認原發性高血壓、糖尿病等病史。中醫診斷為水腫病，辨證為脾腎兩虛，升降失調，血水同病。治以補腎運脾、升清降濁、化瘀利水。處方：生黃芪30 g，山萸肉15 g，蟬蛻10 g，僵蠶10 g，姜黃10 g，熟大黃3 g，金櫻子20 g，芡實20 g，水蛭3 g，澤瀉30 g，豬苓20 g，白芍15 g，防風10 g，菟絲子20 g，楮實子20 g，生蒲黃10 g（包煎），五靈脂10 g。14劑，1劑/d，水煎服，分早晚溫服。同時配合西醫治療，囑患者繼以糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療。

2診：2022年2月28日。患者服藥后下肢沉重感、腰背酸痛、怕冷癥狀較前好轉，仍可見泡沫狀尿，雙下肢輕度水腫，大便色深量多。舌暗紅有裂紋，苔黃膩，脈沉弦。予中藥14劑，前方去山萸肉、澤瀉、豬苓、白芍、防風、菟絲子、楮實子、生蒲黃、五靈脂，加黨參20 g，覆盆子20 g，杜仲20 g，巴戟天10 g，茯苓20 g，地龍10 g，甘草6 g。14劑，煎服法同前。西藥服法、劑量如前。

3診：2022年3月14日。患者水腫好轉，但仍有腰酸怕冷，疲勞汗出，泡沫狀尿，時有干咳少痰。舌脈同前。予中藥14劑，前方基礎上去覆盆子、茯苓、地龍，加桑寄生20 g，茵陳20 g，五靈脂10 g，生蒲黃10 g。14劑，煎服法同前，繼服西藥。

4診：2022年3月28日。患者前證悉減，尿中泡沫明顯減少，夜尿頻。2022年3月25日查24 h尿蛋白定量1 440 mg/24 h，血清白蛋白33.8 g/L，肌酐87 μmol/L，尿酸393 μmol/L，尿素氮5.9 mmol/L，總膽固醇6.21 mmol/L，甘油三酯1.53 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.94 mmol/L。予中藥14劑，前方基礎上去金櫻子、水蛭、杜仲、桑寄生、巴戟天，加山萸肉12 g，桑螵蛸20 g，覆盆子20 g，車前子10 g，澤瀉30 g。后患者長期門診治療，隨證加減，臨床癥狀控制穩定，繼續中西醫結合鞏固治療。

按語：患者初診時表現為脾腎兩虛，“虛邪之至，害必歸陰；五臟之傷，窮必及腎”，腎虛則精血乏源，水不化氣，陰陽不和；脾虛則樞機不利，水停氣滯，升降失調。杜志堅教授選用大劑量生黃芪、黨參作為扶正對藥，具有增強免疫力作用，亦可配合防風共同對抗致病抗原侵襲人體，降低疾病復發率。治療上重視治病求本，杜志堅教授選用山萸肉、菟絲子、覆盆子、杜仲、巴戟天等補腎藥助腎陽、益精氣、補精血，以求腎之陰陽雙補。并強調氣機升降對疾病向愈的重要性，予升降散升清降濁、通利氣機，蟬蛻、僵蠶入氣分以升精微保蛋白；姜黃、大黃入血分以泄濁毒降肌酐，今患者脾虛不能耐受峻烈藥味，故予熟大黃泄濁不傷正。且患者自確診MN之日起已有2年余，腎絡久病必瘀，故杜志堅教授予失笑散活血化瘀、預防腎纖維化，亦用水蛭、地龍等蟲類藥入腎絡搜斑塊以除癥，配合茵陳既消久瘀所化之熱，又通利小便。臨證中對癥治療不可缺，茯苓利水不傷氣，澤瀉行水效力專，常配合豬苓增強利水滲泄作用，可根據水腫輕重、寒熱靈活用藥。杜志堅教授用金櫻子、芡實酸斂澀收，助腎藏精，以降尿蛋白；桑螵蛸補腎固澀以治夜尿頻。諸藥合用，陰陽和，升降調，血水利。

杜志堅教授根據“腎臟聚五臟之精”觀點，認為此精微物質包括但不限于蛋白質，血脈、髓海等亦存精微物質，且指出脾虛不運、肝郁不疏等均影響腎精藏泄。對于MN經治療后尿蛋白有效降低但血清白蛋白未明顯升高，甚或不升反降的情況，杜志堅教授結合自身臨床經驗認為本案患者脾虛不運、化血乏源，以致氣機不調、血脈不盈，而調補氣血本是緩慢、循序漸進的過程。現處于氣血漸充、正氣初復時期的機體還不能產生、合成可供正常代謝/消耗的精微物質，故短時間內血清白蛋白變化不明顯。臨床用藥以黃芪為重，補虛扶正、生養氣血，后根據邪去正復程度酌情予黃精、菟絲子、枸杞子、仙鶴草、雞血藤，補物質于無形，還可避免虛不受補。故堅持積極有序治療，后期可逐漸升高血清白蛋白并使其趨于正常。長期西醫激素聯合免疫抑制劑治療，存在骨髓抑制、感染、腎小球硬化等諸多副作用，而中醫藥治療具有整體調節、辨證論治的特點，在有效彌補西藥毒副作用缺陷的同時又可配合西藥增強療效。

4 小結

MN病程遷延、反復發作，患者常存在高凝狀態，且血栓發生率較高，最終多發展為終末期腎病。當前西醫治療以免疫抑制劑聯合烷化劑為主，藥物的毒副作用及撤藥后高復發率仍為治療難題。對此杜志堅教授認為腎氣精血虧虛是MN發生的先決條件，氣機升降逆亂是疾病發生的必要條件，血水同病則推動疾病的病理演變。臨證中杜志堅教授靈活運用經方加減化裁，重視診療思路，不拘泥某方某藥，且中西醫并重，在治療MN上取得了良好療效。