皮膚晚期糖基化終末產物與2 型糖尿病腎病的相關性

葉 帥，葉 軍，陳明衛，戴 武

（合肥市第二人民醫院內分泌科，合肥 230011）

隨著人們生活水平的提高，2 型糖尿病（T2DM）的患病率隨之不斷增高，自2015－2017 年上升至11.2%[1]。隨著糖尿病患者的增多，糖尿病腎病（DN）的發病率也出現大幅提升，我國大概20%～40%的糖尿病（DM）患者存在DN，但其具體的發病機制尚不明確，目前也沒有一種有效的防治措施，使得DN 已成為慢性腎臟病（CKD）和終末期腎病（endstage renal disease，ESRD）的主要原因[2-3]。因此，尋找DN 發生的預測指標對于DN 的及時發現、干預與治療非常關鍵。研究[4-5]證實，體內蓄積AGEs與DM 慢性并發癥的產生、進展有著緊密關系。且也有報道[6]證實AGEs 與其受體結合后在糖尿病腎病的發展中起著重要作用。無創檢測皮膚糖基化終末產物作為AGEs 檢測的新興手段，其快速、無創的特點，將成為糖尿病患者早期腎臟損傷篩查的一種有效手段，指導DN 患者生活方式干預或及時調整用藥，以達到延緩或阻止DN 的發生、發展。基于此，本研究旨在觀察T2DM 患者皮膚AGEs 水平和自身ACR 之間的聯系，并探討皮膚AGEs 是否能夠作為2 型糖尿病腎病的篩查指標，為2 型糖尿病腎病的無創篩查給予理論支撐，從而提升糖尿病患者的生活質量與預期壽命。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年12 月－2022 年5 月在合肥市第二人民醫院內分泌科住院治療的105 例2 型糖尿病（T2DM）患者，按照尿白蛋白/肌酐（ACR）水平分為3 組，T2DM 組（UACR ＜30 mg·g-1）26 例；MPRO）組（ACR ≥30 mg·g-1且≤300 mg·g-1）53 例；HPRO 組（ACR ＞300 mg·g-1）。1）納入標準：105 名T2DM 病人含初次確診、既往確診者；初次確診病人的診斷標準以WHO 確定的DM 診斷標準（1999 版）為依據；既往確診所指為經正規醫療機構確診；同時正在注射胰島素或口服降糖藥物治療的T2DM 患者。2）排除標準：伴DKA（糖尿病酮癥酸中毒）、HHS（高滲性高血糖狀態）；合并活動性肝炎、免疫系統疾病等；合并惡性腫瘤；近6 個月內發生過急性心腦血管疾病的患者；近期曾服用過影響腎臟疾病的藥物；合并皮膚病變的患者。本研究已獲本院醫學倫理委員會批準（倫理批號：2019-科研-084），所有研究對象皆于知情同意書上簽字。

1.2 資料收集和檢測方法

1.2.1 一般資料采集 專人負責詢問、記錄每例實驗對象的年齡、性別與病程，并對其身高、體質量與血壓（BP）展開測量，計算體重指數（BMI）。

1.2.2 生化指標檢測 各組入院后均空腹8 h 以上，第2 天清晨采集7 ～8 mL 的空腹血樣，測定甘油三酯（TG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TCH）、SCr、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

1.2.3 尿白蛋白/肌酐比值（ACR）檢測 留取各組的晨尿，進行ACR 檢測。

1.2.4 皮膚AGEs 測定 在留取生化指標的當天上午，由受過培訓的人員使用AGEs 熒光光譜測定系統測定受試對象右前臂的皮膚熒光。檢測時不可接觸明顯的血管、皮膚畸形與疤痕部位，同時用乙醇（EA）對待檢區域進行擦拭。各組皆測量3 次皮膚AGEs，取均值并記錄。

1.3 統計學方法

統計學分析的工具為SPSS 23.0，計量數值經由均數±標準差（±s）形式描述，組間對比行t檢驗；計數資料由例數（n）描述，行χ2檢驗；經由Spearman 相關分析法來明確兩變量之間的關聯性。經由多因素Logstic回歸法來分析DN 的危險因素，由受試者工作特征（ROC）曲線對皮膚AGEs 用于DN 篩查的特異度與靈敏度。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組臨床資料及實驗室指標比較

見表1。

表1 各組臨床資料及實驗室指標比較（±s ）

表1 各組臨床資料及實驗室指標比較（±s ）

組別 例數 性別/n 年齡/歲 病程/年 BMI/（kg·m-2） SBP/mm Hg DBP/mm Hg男 女T2DM 組 26 21 5 62.0±8.5 7.5±3.2 24.6±3.2 134.2±17.6 77.6±11.5 MPRO 組 53 34 19 59.2±9.1 12.6±5.3# 25.1±2.6# 132.8±16.1# 77.8±11.4 HPRO 組 26 11 15 59.2±10.7 15.3±6.4#△ 25.6±3.4# 141.6±20.8# 78.2±12.1

表1 續

2.2 皮膚AGEs 與UACR 相關性分析

見表2。

表2 皮膚AGEs 與ACR 相關性分析

2.3 DN 發生風險的多因素Logistic 回歸分析

皮膚AGEs、年齡、HbA1c、TG、BMI、DM 病程、BP 等可能關系到DN 發生風險的參數，Logistic回歸分析發現，皮膚AGEs、SBP 和HbA1c 是DN發生的風險因子，其OR 值及95%CI 分別是1.118（1.051，1.179）、1.093（1.001，1.069）和1.126（0.713，1.169）。見表3。

表3 DN 發生風險的多因素Logistic 回歸分析

2.4 皮膚AGEs 篩查DN 的ROC 曲線

皮膚AGEs 篩查DN 的AUC 等于0.817[95%CI為（0.736，0.897）]，特異度、靈敏度、最佳切點值依次是76.92%、78.48%、73.2 a.u。見圖1。

圖1 皮膚AGEs 篩查DN 的ROC 曲線

3 討論

AGEs 是在非酶促環境中，食物和生物系統中的葡萄糖（Glu）或其他還原糖的醛基與游離氨基（如氨基酸、核酸、脂類與蛋白質等）進行非酶糖基化作用產生的一種穩定的終末物質[7]，體內AGEs 的水平主要與其所結合的蛋白翻轉率相關[8]。在血清中因血清蛋白具較高翻轉率，因此和其結合的AGEs迅速脫落，同時由腎代謝排出；然而在血管、皮膚等組織內，由于富含膠原蛋白，呈較低的蛋白翻轉率，因此和其結合的AGEs 難以脫落[9]。因此，在穩定性與組織代表性上，皮膚組織AGEs 含量表現更佳[10]，可體現出長時間內組織中AGEs 積累狀況[11]。大量實驗結果表明，皮膚AGEs 在糖尿病患者體內明顯升高[12-14]，皮膚AGEs 異常升高也成了提示可能發生糖尿病腎病的的一種生物學標志[15-16]。本研究利用了皮膚AGEs 可以在特定的波長范圍內自發熒光的特性[17]。由糖尿病無創檢測儀測定DM 患者皮膚AGEs 含量，并分析了其與DN 的相關性，其結果表明，MPRO 組、HPRO 組皮膚AGEs 顯著高于單純糖尿病組（P＜0.05），HPRO 組皮膚AGES 顯著高于MPRO 組（P＜0.05），提示從單純糖尿病發展至DN，皮膚AGEs 水平也隨之進一步升高，表明皮膚AGEs 水平對DN 的形成、進展有一定的影響。Pearson 相關性分析也證實了T2DM 患者的ACR 水平隨著皮膚AGEs 水平的升高逐漸升高，說明兩者之間存在正相關，這也與OSAWA[18]的研究相符。

有研究[19]在調整了年齡、糖化血紅蛋白、糖尿病病程、血壓和肌酐后仍顯示皮膚AGEs 水平與糖尿病腎病的嚴重程度存在正相關性，表明皮膚中的AGEs 是糖尿病腎病的良好標志物。本研究經由對DN 患者實施多因素Logstic回歸分析發現，皮膚AGEs 為DN 形成的獨立風險因子（P＜0.05），提示皮膚AGEs 和DN 發生風險存在顯著聯系。為了更好的了解皮膚AGEs 能否作為篩查糖尿病腎病的指標，采用ROC 曲線分析結果提示AGEs 在最佳臨界點73.2 a.u.時，診斷DN 的靈敏度達到78.48%，特異度為76.92%，說明皮膚AGEs 在早期DN 篩查中具有一定的準確性和較高特異性。由此看出，皮膚AGEs 可以作為DN 的一個預測指標。