抗抑郁新藥獲批能有效減少自殺傾向嗎？

王珊

美國FDA （食品藥品監(jiān)督管理局）日前批準楊森公司抗抑郁癥新藥艾氯胺酮（esketamine）上市。它是一種鼻噴霧劑，與口服抗抑郁藥一起用于治療難治性抑郁癥。此次批準，使艾氯胺酮成為近30多年來首個具有新作用機制的抗抑郁藥物。

美國埃默里大學附屬醫(yī)院精神科醫(yī)師王丹昭告訴本刊，一般來說，難治性抑郁癥，是指經(jīng)過2種或2種以上抗抑郁藥物足量足療程治療后，仍無明顯改善的抑郁癥。“30%左右的抑郁癥患者會發(fā)展成為難治性抑郁癥。”王丹昭說。

抑郁癥的治療黃金期開啟于20世紀50年代，當時研究人員在對抑郁癥自殺者的腦部標本進行研究后發(fā)現(xiàn)，這些人大腦內(nèi)三種神經(jīng)遞質(zhì)的濃度低于常人，這三種神經(jīng)遞質(zhì)分別是5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺。這種在傳統(tǒng)上較為認可的假設(shè)被稱為“單胺神經(jīng)遞質(zhì)學說”。

一直以來，科學家們致力于尋找抑郁癥和這三種神經(jīng)遞質(zhì)濃度之間的對應(yīng)關(guān)系。舍曲林、帕羅西汀以及我們常說的百憂解等都是圍繞此機制探索的成果。這些藥物的出現(xiàn)，在一定程度上改善了抑郁患者的生活，但也有著嚴重的局限。“一是藥物的延遲作用，大多需要三到四周才能起效，很容易讓患者失去信心。”王丹昭說，副作用也影響著藥物的使用，“比如，百憂解可能帶來性功能障礙，男性患者不愿意服用。”

最為嚴重的則是對難治性抑郁患者不起作用。難治性抑郁癥已經(jīng)成了精神科醫(yī)生常常需要面對的難題，在美國，抑郁癥的治療成本為每年2000億美元，其中難治性抑郁癥的治療成本高達640億美元。在美國，每年發(fā)生超過4.1萬例自殺事件，其中許多是因患者抑郁癥未得到治療或治療不良所致。

艾氯胺酮是氯胺酮的一種對映異構(gòu)體，可以通俗地理解為“變種”。氯胺酮我們都很熟悉，它是一種麻醉劑和動物鎮(zhèn)定劑，用于手術(shù)或診斷過程中的麻醉。舞廳或聚會場所俗稱的“K粉”就是指的氯胺酮。其實，從20世紀末21世紀初就有研究顯示，艾氯胺酮可有效改善難治性抑郁及急性自殺傾向。

氯胺酮對抑郁的作用機制與傳統(tǒng)抗抑郁藥物不同——傳統(tǒng)抗抑郁藥通過轉(zhuǎn)移大腦化學物質(zhì)的平衡如五羥色胺和多巴胺來工作，而氯胺酮則被認為改變了腦細胞相互通信的方式。它阻滯的是一個由谷氨酸激活的受體，叫作NMDA。NMDA會導(dǎo)致谷氨酸的失調(diào)，而這被認為在抑郁癥中起著重要作用。

耶魯大學的Krystal、Berman、Charney及其同事早在2000年就通過研究單一的亞麻醉劑量氯胺酮，發(fā)現(xiàn)患者在幾個小時內(nèi)就可以迅速改善抑郁癥狀。這一特效使得艾氯胺酮在審批過程中獲得了快速通道和突破性療法認定的兩項優(yōu)惠政策。

其實，最近的幾年內(nèi)，在美國靜脈輸注氯胺酮治療難治性抑郁已成為一門大生意。甚至有些診所在沒有配備精神科醫(yī)師或其他精神衛(wèi)生專業(yè)人員的情況下只是通過在線學習就給患者進行靜脈輸液，單次輸液的費用為400～1000美元。這一超適應(yīng)證的治療手段也只需診所與患者事前簽訂知情協(xié)議書即可。2017年，英國牛津大學精神科醫(yī)生Rupert? McShane在一篇2017年4月在線發(fā)表于《柳葉刀·精神病學》的文章中，曾呼吁針對氯胺酮更好地開展監(jiān)管。

研究者們擔心氯胺酮被濫用以及其潛在的成癮作用。“氯胺酮有鎮(zhèn)定的效果，但過量地使用會導(dǎo)致使用者出現(xiàn)幻聽幻象，甚至靈魂出竅的感覺。”王丹昭說。為此，F(xiàn)DA在批準艾氯胺酮上市時，特意強調(diào)，艾氯胺酮只能通過風險評估和緩解策略的限制分配系統(tǒng)獲得，患者要在醫(yī)療保健提供者的監(jiān)督下使用這一藥物，且不能帶回家。艾氯胺酮的標簽中也包含一個黑框警告，警告患者使用后的風險。

盡管如此，科學家們依然擔心氯胺酮可能存在的長期風險問題。“艾氯胺酮在審批中走了快速通道，這意味著它還沒有經(jīng)過足夠長時間的風險評估。”王丹昭說。前FDA審查員、俄勒岡健康與科學大學精神病學副教授Erick Turner也對此持一種中立的態(tài)度。他在接受紐約時報采訪時表示，“謝天謝地，我們現(xiàn)在有了與以往的抗抑郁藥不同的作用機制，但我對其持懷疑態(tài)度，就像露西經(jīng)常扶住足球讓查理踢一樣：每當我們抱有希望，足球就會被抽走。”

◎ 來源|三聯(lián)生活周刊