運動激活體液免疫減緩甲基苯丙胺成癮者負性情緒的作用機制

魯春霞，東偉新，郭 吟，龍佳怡，鄭 瀾

毒品濫用已經成為全球公共衛生問題，嚴重影響人類的生活及安全秩序維護（Kohno et al.，2020）。聯合國毒品和犯罪問題辦公室發布的報告指出，苯丙胺類興奮劑（amphetamine-type stimulants，ATS）已成為繼大麻之后世界第二大濫用毒品（UNODC，2020），ATS 類藥物大多以甲基苯丙胺（methamphetamine，METH）為主。截至2021 年底，中國有吸毒人員148.6 萬名，濫用METH 人員高達79.3 萬名，占總人數的53.4%（國家禁毒委員會辦公室，2022）。據研究統計，METH 成癮者有70%以上患有不同程度的心理障礙（Xie et al.，2005），這也是METH 成癮戒斷后高復吸率的主要原因（Darke et al.，2008）。研究表明，METH 直接作用于中樞神經免疫系統，可以抑制和調節免疫功能，導致免疫功能障礙（Loftis et al.，2014）。METH 成癮者免疫功能受損與其體內的體液免疫指標紊亂有關（Cabral，2006）。免疫功能異常導致來源于外周的免疫細胞、細胞因子等通過多種機制影響中樞神經系統，誘發抑郁、焦慮等負性情緒（Mutumba et al.，2021）。近年來，運動作為一種綠色健康的干預手段逐漸應用于ATS 類藥物依賴者的強制隔離戒毒過程（馮俊鵬 等，2019）。運動可引起機體IgG、IgA、IgM水平提高，改善人體免疫功能（Pedersen，2000），降低藥物依賴人群對藥物的渴求程度，有效改善患者戒斷后的一系列癥狀，緩解患者負性情緒，提高其認知功能和學習能力（龔丹 等，2019）。但鮮見關于METH 成癮者的成癮程度與體液免疫、心理健康水平之間的關聯研究，以及運動激活體液免疫提高心理健康水平的作用機制研究。因此，本研究旨在建立心理、成癮、體液免疫關系的結構方程模型，揭示三者之間的聯系，并通過實驗法分析運動的作用機制。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 樣本量計算

以抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）得分作為主要效應指標。莊淑梅（2013）研究發現，規律有氧運動后毒品成癮者的SDS 得分為46.56±7.62，而健康教育對照組患者的SDS 得分為55.12±9.10。根據以上結果，采用G*Power 3.1.9.2 軟件計算運動改善抑郁水平的效應值為1.019。據此，Power 值取0.95，α取0.05，效應值取1.02，估算得到每組樣本至少27 例。考慮30%的失訪率，得到每組需要樣本35 例。考慮到戒毒常規管理對研究對象抑郁水平的影響，本研究樣本分為抑郁運動組（depression exercised，DE）、抑郁不運動組（depression no exercised，DN）和無抑郁對照組（no depression no exercised，NDNE），總樣本量約為105 例。

1.1.2 納入標準

1）METH 藥物成癮者；2）25～35 周歲男性；3）完成生理脫毒階段，且剛進入體能康復階段；4）近3 個月內未服用抗抑郁或抗炎性藥物；5）無既往精神病史，無幻覺、妄想、思維障礙等精神癥狀，無心腦血管、傳染性、造血或內分泌系統、代謝性、運動禁忌癥等，能夠正常參加運動；6）無除尼古丁或酒精以外其他藥物濫用史；7）自愿加入，保證3 個月內能夠全程在戒毒所參與實驗。

1.1.3 樣本基本情況

按整體分層抽樣方法，于2017 年6 月10 日—2018 年2 月14 日，從湖南省白泥湖強制隔離戒毒所抽取符合納入標準的105 例男性METH 成癮者為研究對象，按照是否抑郁和運動分為3 組，其中DE 組36 人、DN 組34 人、NDNE組35 人。運動干預后，由于受傷和生病丟失樣本8 例，最終樣本量為：DE 組34 人、DN 組31 人、NDNE 組32 人，納入統計的人數為97 人。3 組患者基本信息無顯著差異（P＞0.05）；NDNE 組吸毒量、吸毒累積時間顯著低于DE組和DN 組（P＜0.05），DE 組和DN 組差異無統計學意義（P＞0.05；表1）。

表1 3組樣本基本信息比較Table 1 Basic Information Comparison of the Three Groups

1.2 測量指標與工具

1.2.1 成癮程度測量

采用Lievaart 等（2015）修訂的毒品渴求問卷（desires for drug questionnaire，DDQ）測量被試即時對藥物的成癮程度。該量表共13 個題目，包括用藥渴求和意向（desire and intention）、負強化（negative reinforcement）和用藥控制（control）3 個維度。用藥渴求和意向、負強化分數越高，表示對藥物的成癮程度越高；用藥控制分數越高，說明被試對毒品的控制能力越好。

運用SPSS 22.0 和AMOS 21.0 軟件對測量模型進行信效度檢驗，平均方差提取量（average variance extracted，AⅤE）的計算公式為：AVE=（∑λ2）/n；組合信度（composite reliability，CR）的計算公式為：CR=（∑λ）2/［（∑λ）2＋∑δ］。KMO=0.904，Bartlett’s 球形檢驗結果顯著（P＜0.001），表明數據適合進行因子分析。因子分析結果顯示，DDQ 量表3個維度的Cronbach’sα和CR均大于0.7，AVE均大于0.5（表2），說明量表具有較好的內部一致性和收斂效度。

表2 毒品渴求問卷信效度分析Table 2 Reliability and Validity Analysis of Desires for Drug Questionnaire

AMOS 基本適配度分析結果顯示：1）誤差變異e1～e13 皆為正數；2）所有誤差變異的臨界比介于9.311～17.932（P＜0.001）；3）非標準化系數標準誤（standard error，SE）介于0.042～0.047，可以接受；4）潛在變量與其測量指標之因素負荷量介于0.753～0.786，符合因素負荷量大于0.50、小于0.95 的標準（表3）。整體適切度分析結果顯示，χ2=80.526，df=62，χ2/df=1.299＜3，P=0.057＞0.05，RMSEA=0.019＜0.05，GFI=0.986，AGFI=0.980，NFI=0.985，IFI=0.997，TLI=0.996，CFI=0.997，均大于0.9，模型擬合較好。

表3 問卷適配度Table 3 Questionnaire Fitness Degree

1.2.2 心理健康評定

心理健康指標的測量工具包含心理癥狀自評量表（symptom checklist 90，SCL-90）、焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）和SDS。SCL-90 采用王征宇等（1984a）修訂的量表，該量表在本研究中Cronbach’α=0.887，KMO=0.913。SDS 采用Zung 等（1965）編制的量表，該量表在本研究中Cronbach’α=0.814，KMO=0.921。SAS 采用王征宇等（1984b）修訂的量表，該量表在本研究中Cronbach’α=0.856，KMO=0.927。

1.2.3 體液免疫指標檢測

收集被試晨起空腹肘靜脈血20 mL，靜置至凝固后離心取血清，加100 uL 稀釋好的各倍比濃度樣本于反應孔中，加樣時將樣品加于酶標板底部，盡量不觸及孔壁，輕輕晃動混勻。將酶標板覆膜并置于37 ℃的水浴箱中孵育60 min。加入酶結合物50 uL，用封板紙封板，振蕩10 s，孵育30 min。反復清洗5 次，每次30 s，甩干，立即加入顯色劑A、B 各50 uL，振蕩10 s，孵育30 min。加入終止液50 uL，振蕩10 s，使之充分混勻。采用雷勃WellscanMK3酶標儀讀取各孔吸光值，測定波長為450 nm，校正波長為630 nm。測定在加終止液后15 min 內進行，通過標準曲線計算樣品中IgA、IgG、IgM 和補體C3、C4 含量，檢測過程均嚴格按照試劑盒操作，全部標本一次檢測完成。細胞分離液購于中國醫學科學院生物工程醫學研究所，酶聯免疫試劑盒購自美國RD 公司。

1.3 運動干預方案

現有運動康復方案大多根據美國運動醫學會（American College of Sports Medicine，ACSM）推薦制定，并未考慮藥物濫用群體的特殊性和戒毒康復機制的復雜性，以及在不同戒毒階段的運動類型、運動強度、運動頻率、運動時間和運動量的差異性。因此，搜集近10 年國內外運動干預藥物成癮者實驗的鍛煉方案（表4），為制定運動干預方案提供理論依據。

根據ACSM 建議（Pate et al.，1995）和前人研究，主要采用40%～80%HRmax運動強度進行有氧運動聯合抗阻訓練。此外，退出率是很多學者被迫縮短干預時間的原因之一，現有研究的運動干預時間大多維持在2～3 個月。因此，由專業教師指導DE 組進行為期12 周的運動干預（圖1），其中適應階段（1～2 周）運動強度為40%～60%HRmax，緩解階段（3～8 周）為57%～64%HRmax，提高階段（9～12 周）為65%～80%HRmax；DN 組和NDNE 組均只接受常規戒毒治療及護理。

采用Polar team pro 監控被試運動強度。Polar team pro利用傳輸帶采集被試心臟電波，通過連接傳感器和平板電腦同步訓練數據，實時監測心率，以確保達到運動目的，并提供數據化的鍛煉結果。

1.4 統計方法

使用SPSS 22.0 進行描述性統計、Pearson 或Spearman相關性分析、重復測量方差分析等；使用AMOS 21.0 構建結構方程模型，檢驗運動干預對成癮程度、心理指標以及體液免疫指標的影響。計量資料采用平均值±標準差（M±SD）表示，顯著性水平設置為P＜0.05，P＜0.01。

1.5 倫理委員會審批

本研究已獲得湖南師范大學生物醫學倫理委員會的倫理許可［批件號：2016（2010）］，并遵照臨床實驗倫理要求完成研究。向被試解釋研究的目的和方法，告知研究的具體流程及研究過程中可能遇到的風險，并告知對個人信息將嚴格保密。被試自愿簽署知情同意書，在研究過程中可隨時退出。

2 結果

2.1 體液免疫與心理健康的相關性分析

IgA 與SCL-90、SAS、SDS 之間存在負相關關系（P＜0.05）；IgG 與SCL-90、SAS、SDS 之間存在負相關關系（P＜0.01）；IgM 與SAS（P＜0.05）及SDS（P＜0.001）之間存在負相關關系（表5）。

表5 體液免疫與心理健康指標相關性分析Table 5 Analysis of the Correlation between Humoral Immunity and Mental Health Indicators

2.2 體液免疫與成癮程度的相關性分析

IgA（P＜0.05）、IgG（P＜0.01）、IgM 表達（P＜0.01）均與用藥渴求和意向之間存在負相關關系，IgA（P＜0.05）和IgM 表達（P＜0.001）與負強化之間存在負相關關系，IgA（P＜0.05）和IgM 表達（P＜0.01）與用藥控制之間存在正相關關系；C3 與用藥渴求和意向之間均存在正相關關系（P＜0.05；表6）。隨著METH 成癮程度的增加，機體體液免疫指標表達水平出現下降趨勢，體液免疫機能下降。

2.3 METH 成癮者成癮程度、心理健康與體液免疫關系的路徑分析

成癮程度、心理健康和體液免疫的結構方程模型（圖2）擬合良好，χ2/df=1.490＜3；IFI=0.956，TLI=0.947，CFI=0.955，均大于0.9；RMSEA=0.069＜0.08，結構方程模型的路徑分析結果顯示，用藥渴求和意向、負強化、用藥控制對體液免疫水平均有顯著影響；負強化、用藥控制對SCL-90、SAS、SDS 均有顯著影響；體液免疫對SCL-90 和SDS 均有顯著影響。用藥渴求和意向、負強化、用藥控制通過體液免疫間接影響心理健康水平，三者關系有6 條路徑：1）用藥渴求和意向→體液免疫→SCL-90；2）負強化→體液免疫→SCL-90；3）用藥控制→體液免疫→SCL-90；4）用藥渴求和意向→體液免疫→SDS；5）負強化→體液免疫→SDS；6）用藥控制→體液免疫→SDS。綜上，METH 成癮者成癮程度直接影響心理健康水平，還可以通過體液免疫間接影響心理健康癥狀和自評抑郁水平（表7，圖2）。

圖2 成癮程度、心理健康與體液免疫關系結構方程模型Figure 2. Model of Addiction Degree， Mental Health and Humoral Immunity

表7 心理健康—成癮—體液免疫關系路徑分析Table 7 Pathath Analysis of Mental Health-Addiction-Humoral Immunity Relationship

2.4 運動對成癮程度的干預效果

1）不同組別的用藥渴求和意向、負強化差異顯著（P＜0.001），運動前后得分差異顯著（P＜0.01），時間和組別不存在交互作用（表8）。運動干預前，NDNE 組用藥渴求和意向、負強化得分顯著低于DE 組和DN 組（P＜0.01），DE組和DN 組無顯著差異。運動干預后，DN 組和NDNE 組均無顯著變化，DE 組顯著降低（P＜0.01）；DE 組顯著低于DN 組（P＜0.01），DN 組顯著高于NDNE 組（P＜0.01）。2）用藥控制的時間、組別主效應顯著（P＜0.01），且存在交互作用（P＜0.05）。運動干預前，NDNE 組顯著高于DE組和DN 組（P＜0.01），DE 組和DN 組無顯著差異。運動干預后，DN 組和NDNE 組無顯著變化，DE 組顯著升高（P＜0.01）；DE 組顯著高于DN 組（P＜0.01），DN 組顯著低于NDNE 組（P＜0.01）。

表8 運動干預對成癮程度的影響Table 8 Effect of Exercise Intervention on Addiction Degree

2.5 運動對心理健康的影響

不同組別SCL-90 總分、SAS、SDS 得分差異顯著，運動前后SAS、SDS 得分差異顯著，3 個量表得分的組別和時間交互作用顯著（P＜0.01；表9）。運動干預前，NDNE組SCL-90 總分、SAS、SDS 得分顯著低于DE 組和DN 組（P＜0.01），DE 組和DN 組無顯著差異。運動干預后，DN組和NDNE 組無顯著變化；DE 組顯著降低（P＜0.01），DE組顯著低于DN 組（P＜0.01），DN 組顯著高于NDNE 組（P＜0.01）。

表9 運動干預對心理健康指標的影響Table 9 Effect of Exercise Intervention on Mental Health Indicators

2.6 運動對體液免疫的影響

1）不同組別的IgA 表達水平無顯著差異，運動前后差異顯著（P＜0.01），組別和時間不存在交互作用（表10）。運動干預前，3 組IgA 表達水平無顯著差異。運動干預后，DN 組和NDNE 組無顯著變化，DE 組顯著升高（P＜0.05）；DE 組顯著高于DN 組（P＜0.05）。2）不同組別的IgG 表達水平差異顯著（P＜0.01），運動前后差異顯著（P＜0.05），組別和時間不存在交互作用。運動干預前，NDNE 組IgG 表達顯著高于DE 組和DN 組（P＜0.05），DE組和DN 組無顯著差異。運動干預后，DN 組和NDNE 組無顯著變化，DE 組顯著升高（P＜0.05）；DE 組顯著高于DN 組（P＜0.05），DN 組顯著低于NDNE 組（P＜0.01）。3）IgM、C3、C4 的組別和時間主效應不顯著。

表10 運動干預對體液免疫的影響Table 10 Effect of Exercise Intervention on Humoral Immunity

3 討論

METH 屬于單胺類物質，具有較高的脂溶性，容易通過血-腦屏障進入中樞神經系統，抑制脂多糖刺激的B淋巴細胞增殖活性，使機體B 淋巴細胞活性降低，從而導致毒品成癮者體液免疫功能低下（Harms et al.，2012）。Brown（1974）認為毒品成癮者體液免疫功能受損，機體IgM 升高，IgG 部分增高，IgA 變化不顯著，與毒品半抗原物質誘導機體免疫系統產生免疫應答相關。但也有研究指出METH 成癮者外周血中IgA、IgM 水平顯著降低（蔣富貴 等，2017）。體外建立實驗動物模型發現，IgA、IgM水平降低的原因與METH 可降低小鼠脾淋巴細胞空斑形成細胞數和對胸腺依賴性抗 原（thymus dependent antigen， TD-Ag）的抗體生成相關（Bosch et al.，2015）。METH成癮者補體C3、C4 降低，提示，METH 對補體的活化產生抑制作用，從而影響毒品成癮者的抗感染能力（Mitha et al.，2021）。

藥物成癮者普遍存在體液免疫功能低下及負性情緒，且兩者與成癮程度均具有相關性（Azzoni et al.，2020）。本研究發現，METH 成癮者IgA、IgG、IgM 與用藥渴求和意向、負強化存在顯著負相關，與用藥控制存在顯著正相關，隨著成癮程度增加，METH 成癮者IgA、IgG、IgM 表達降低。METH 成癮者IgA、IgG、IgM 與SAS、SDS 得分，IgA、IgG 與SCL-90 得分呈顯著負相關，表明METH 成癮者免疫機能水平越低，心理健康水平越低。心理健康水平、成癮程度、體液免疫的結構方程模型分析結果表明，用藥渴求和意向、負強化、用藥控制能夠通過體液免疫間接影響心理健康癥狀和抑郁水平。

METH 成癮者在強制隔離稽延期間會出現各種身體戒斷癥狀，從而加重戒毒者的心理負擔，導致情感障礙和心理問題（He et al.， 2022；Jones et al.， 2022）。目前，治療METH 成癮者心理健康問題最為廣泛的方法主要有運動干預、心理療法、藥物治療（Hellem et al.， 2015 ；Moszczynska， 2021）。研究結果表明，中等強度有氧聯合抗阻運動可減緩METH 成癮者抑郁、焦慮癥狀，有效改善心理健康水平，這與國內外研究相吻合（李松洋，2022；王東石 等，2017；張志雷，2019；Rawson et al.，2015b）。在動物實驗中也發現了類似的效果，游泳運動會改善METH 戒斷大鼠的焦慮和抑郁樣行為（Damghani et al.， 2016）。當神經系統受到外來刺激或毒素侵襲時會出現一定紊亂，體育鍛煉可以促進單胺類神經遞質合成和釋放（Lin et al.，2013），調節神經營養因子表達（Heyman et al.， 2012），逆轉METH暴露引起的生理和神經損傷（Huang et al.，2020），達到提高心理健康水平的目的。因此，可以通過監測METH 成癮者心理指標表達水平來判斷戒毒效果，為強制隔離戒毒工作提供參考。

運動能較好地降低METH 成癮者的毒癮，降低復吸率（He et al.，2021；Wang et al.，2017）。本研究亦發現有氧聯合抗阻運動可有效降低METH 成癮者藥物成癮程度，提高其用藥控制能力。運動通過調節體內多巴胺系統（Robison et al.，2018）、谷氨酸能系統（Lynch et al.，2017）、內源性大麻系統（Brellenthin et al.，2016）和內啡肽系統（Hoffmann et al.，1990）等神經遞質系統及細胞內信號的變化，改善神經遞質、氧化應激水平、血-腦屏障以及緩解METH 造成的神經改變，進而提高用藥控制能力，降低對藥物的渴求度，最終有利于預防復吸。

適度運動可以提高METH 成癮者免疫機能（He et al.，2021；Heidarianpour et al.，2016）。本研究發現，12 周有氧聯合抗阻運動后，組別和時間對IgA、IgG 表達的交互作用顯著，DE 組IgA、IgG 的改善顯著優于DN 組和NDNE 組，表明有規律的中等強度有氧聯合抗阻運動可以增強免疫球蛋白的表達量。也有學者得出不同結論，如Michell 等（1996）對11 名被試進行12 周運動干預發現，中等強度運動不會改變機體靜息狀態下免疫球蛋白的功能，這可能與不同成癮時間實驗對象體質狀況存在差異相關。此外，石海旺等（2021）發現，對METH 成癮者進行6 周高強度運動干預后，其體內IgG 的表達水平顯著降低，IgA、IgM 的表達水平也存在降低趨勢，認為長時間高強度運動訓練會導致METH 成癮者血清免疫球蛋白表達下降，降低機體免疫能力。這提示，運動對免疫球蛋白的影響與運動方式和強度有關。因此，應結合METH 成癮者不同成癮時間的體質狀況，制定適合的運動處方，避免急性高強度運動和藥物成癮引起機體的雙重免疫抑制。

4 結論

本研究表明，隨著成癮程度增加，機體體液免疫機能下降，體液免疫負向預測心理健康水平；METH 成癮者成癮程度影響體液免疫，進而間接影響心理健康癥狀；運動干預能夠通過激活體液免疫應激水平，有效降低METH 成癮者抑郁水平，從而改善心理健康水平；同時，運動干預可以減輕METH 成癮者的藥物依賴程度，降低用藥渴求和意向及負強化，提高用藥控制能力，對戒除毒癮、預防復吸具有正向促進作用，進一步驗證了運動可以通過激活體液免疫機能調節METH 成癮者心理健康水平的假設。