熱捧“減肥藥”

辛穎　田芷綺

因“減肥療效”而爆火的GLP-1藥物研發接連收到負面信號，該剎車了？

2023年6月26日晚，國際制藥巨頭輝瑞發公告稱，將停止開發其尚處于臨床試驗階段的肥胖癥和糖尿病藥物Lotiglipron，原因是在中期臨床研究中，服用該藥的患者轉氨酶升高，這是肝細胞受損的信號。

Lotiglipron屬于一類名為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激素的藥物。它們模仿腸道中產生的一種GLP-1激素，當人吃飽時，它會向大腦發出信號。這類GLP-1藥物此前用于幫助糖尿病人控制2型糖尿病。

歐洲藥品管理局（EMA）將GLP-1藥物標記為甲狀腺癌的潛在風險，并要求公司在7月26日之前提交更多信息。這包括諾和諾德的Ozempic和Wegovy，以及禮來的Mounjaro。

美國西北大學醫學院教授、該藥物的試驗研究者羅伯特·庫什納曾對媒體表示，人們可能需要無限期使用Wegovy維持減肥效果，這一事實引發了人們對長期使用的擔憂。

“潛在的風險對糖尿病患者用藥已有大量數據支持，是可以接受的，但對健康人群減重來說，長期使用GLP-1藥物，誘發甲狀腺癌、腸胃不良反應等安全性問題，有待繼續觀察。”微境生物創始人、首席執行官（CEO）謝雨禮對《財經》記者分析。

新增的變數意味著除原本的藥物研發失敗風險，即便模仿已上市的GLP-1藥物，也潛藏著安全性風險。然而，這對不少“瞄準GLP-1減肥市場”的國內藥企來說，只是又增添了一重風險，還不足以剎車。

“GLP-1已經成為競爭激烈，贏利不易的紅海了。”多位新藥研發領域投資人對《財經》記者表示，沖入賽道中的已不易剎車，還要進入就太晚了。

即便減肥是個大市場，未來可期，但太多企業同時入局可能浪費很多資源和投入。謝雨禮指出，到時開發出來的產品不僅沒有特色，還有被國際上新一代的產品淘汰的風險。

口服藥的沖擊還有多遠？

雖然Lotiglipron引發轉氨酶升高，但輝瑞表示：“沒有患者出現與肝臟相關的癥狀或副作用，也沒有患者出現肝衰竭或者需要治療。”

輝瑞停止開發的Lotiglipron，已是第二代GLP-1小分子口服藥，每日口服一次。“從目前公開的數據看，輝瑞第一代小分子窗口比較窄，只有在相對高劑量時，減重效果能與多肽藥相近，但此時它的副作用已經很明顯。”謝雨禮分析。

這或許意味著，其很難在市場上比多肽類藥物更有競爭力。目前，市場在售的用于減重適應癥的GLP-1，全部為大分子藥物——多肽產品。其中，以諾和諾德旗下的Wegovy司美格魯肽最為知名。

特斯拉CEO馬斯克自曝用諾和諾德Wegovy控制體重。根據諾和諾德贊助的研究結果，服用Wegovy的實驗參與者平均體重減輕15%，約34磅，并且體重下降了14個月后仍趨于穩定；而接受安慰針注射的對照組平均減重約為2.5%，略低于6磅。

在馬斯克和多位好萊塢演員的“帶貨”刺激下，Wegovy去年的銷售額翻了兩番，約達8.92億美元，幫助諾和諾德成為歐洲市值第二大的公司。

當然，Wegovy的短板點也很明顯，注射劑型的使用不夠方便。隨后諾和諾德便推出了多肽類口服制劑semaglutide。

5月22日，諾和諾德公布semaglutide口服減肥藥臨床IIIa期OASIS1結果，每日口服semaglutide（50mg）的受試者在68周后體重減輕了17.4%，而安慰劑組只實現了1.8%的減重成績，達到了主要終點。

然而，這仍不能解決多肽類藥物的弊端，一是生產成本高，二是擴產能難度大。

因這兩點制約，市場上一度造成該藥物短缺。澳大利亞治療用品管理局（TGA）官網發布消息稱，自2022年4月以來，該機構已經收到數百條關于Ozempic短缺的評論和問題。而歐洲藥品管理局也發布聲明，指出Ozempic將面臨較長時間的短缺，并預計短缺情況將持續整個2023年。

這種趨勢同樣在美國市場上蔓延開來。諾和諾德表示，減肥藥物Wegovy在美國的供應將會“暫時減少”。其中，Wegovy的三種較低劑量將會受到限制，這些劑量用于每周最初的注射，以逐漸增加患者對藥物的耐受性，確保正在接受維持治療的人能夠繼續得到關懷。

于是，口服小分子藥物的長處更受期待——能快速擴大產能、成本低。不過，口服小分子藥物的開發難度更高。

此前，阿斯利康已經放棄了一款口服GLP-1藥物，這款目標治療2型糖尿病的藥物，在第一階段數據的初步分析讓阿斯利康確信，該藥物不會優于競爭對手，因而終止開發。

如今輝瑞也只能表示，將把重點放在第一代口服減肥藥Danuglipron上。該藥物每日口服兩次，正在進行II期臨床試驗。2022年輝瑞已經公布了Danuglipron 兩項針對糖尿病適應癥的II期臨床試驗結果，均提及減重效果。

在一項Danuglipron治療2型糖尿病成人患者的隨機、雙盲、安慰劑對照IIb期臨床試驗中，患者治療16周后，在體重方面，可顯著降低受試者體重2.48%和4.60%。而另一項IIa期臨床研究數據顯示，在曾接受過二甲雙胍治療的2型糖尿病患者中，在接受治療12周后，體重降低5.4kg（安慰劑組0.4kg）。

一位投資人分析，“減重適應癥效果不行，可能繼續看治療糖尿病機會。”

禮來公布的最新數據，可能讓輝瑞壓力更大。

6月26日，禮來的口服小分子藥物Orforglipron在II期臨床中取得顯著進展，治療36周后，所有劑量組的體重都有所減少，范圍為9.4%至14.7%。禮來表示，藥物實驗達到了預設的初步目標。

“也許會有企業找到獨一無二的小分子，效果更好，副作用更小。”謝雨禮說，就目前看大家都在做，但是詳細的臨床數據還不多，還沒看到超越多肽效果的小分子減重藥。

掘金路上難免有陪跑者

輝瑞放棄的管線，必然影響到國內跟進其研發路線的藥企，早期的投入或也打了水漂。

跟進者擔心GLP-1的熱度重蹈PD-1的覆轍。曾經的PD-1作為抗腫瘤神藥的光環猶在，只不過隨著大量藥企的涌入，競爭導致最終市場上的售價從預期的一年六七十萬元降到如今的3萬多，可謂創新藥賣成“白菜價”。

《財經》記者根據公開信息不完全統計，在國內做GLP-1研發的企業已不下20家。利益與風險共存，想要在GLP-1上掘金，必然得舍得投入。

華東醫藥手握八項GLP-1類新藥臨床研究，比禮來還多了一個，研發投入應是一個不小的數字。

從恒瑞一款在研長效胰島素/GLP-1類似物固定比例復方制劑HR17031看，到2021年已累計投入研發費用約為1.14億元，至今仍未上市。恒瑞在研的GLP-1類新藥有五款。

華東醫藥大手筆押注已有一定收獲，或許能成為國內企業那個最先拿到“錢”的。它的利拉魯肽在2023年3月30日獲批糖尿病適用癥，成為國內首款獲批的利拉魯肽仿制藥。根據華創證券研報測算，預計未來華東醫藥利拉魯肽糖尿病適應癥的年銷售峰值為6.3億元。

不過，這一產品的競爭激烈早已預定。一代GLP-1利拉魯肽專利已經過期，仿制門檻最低，因此截至2022年7月，國內已有16家開發利拉魯肽的藥企。正大天晴、通化東寶、翰宇藥業的利拉魯肽產品已經在上市申請中。

最受期待的減重領域華東醫藥在7月4日拿下首證，其利拉魯肽注射液肥胖或超重適應癥的上市許可申請獲得批準。

諾和諾德的進度緊隨其后。6月3日，國家藥品監督管理局藥品審評中心顯示，諾和諾德的司美格魯肽注射液擴大適應癥申請正式獲得受理，新增適應癥正是減重。

此前，諾和諾德的收入也相當可觀。根據諾和諾德2022年財報，其在中國 GLP-1的市場份額大概為64.4%，銷售額37億元，同比增長88%。

面向未來的第三代GLP-1減肥藥方面，目前國內僅有信達生物的GLP-1R/GCGR雙激動劑IBI362進入臨床III期，其他國內管線都處于臨床早期。

后入局者，也許不如直接買。2023年6月中國生物制藥宣布，已與鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司達成合作協議，共同開發雙靶點減重創新藥GMA106，鴻運華寧將從交易中獲得最高5700萬美元的首付款與里程碑付款等，而中國生物制藥則將得到GMA106在大中華區的獨家開發和商業化權益。

馬不停蹄的藥企，同時也在研究更多的靶點。禮來已經啟動對雙靶點GLP-1/GIPR替爾泊肽和三靶點GLP-1R/GIPR/GCGR Retatrutide在減重方面的研究，有數據顯示替爾泊肽在治療72周后仍然有效，最高劑量組體重減輕15.7%。禮來還啟動了Retatrutide的III期臨床，并預計其可以減重22%-24%。

據Insight數據庫顯示，目前國內已有112款GLP-1類新藥進入臨床階段。掘金者們都不希望自己成為陪跑者，只能開足馬力前進。