基于數(shù)據(jù)挖掘的周平安教授肺纖維化組方用藥規(guī)律研究

李國棟 李改杰 李麗 焦揚(yáng)

肺纖維化是一種難治性疾病,目前國內(nèi)外尚缺乏特效藥物,可以酌情使用吡非尼酮、尼達(dá)尼布和對癥止咳化痰藥物,但抗纖維化藥物可能會出現(xiàn)一定的副作用[1]。中醫(yī)藥治療肺纖維化在改善癥狀、提高生活質(zhì)量、降低死亡率等方面療效肯定,具有多途徑、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢,有巨大的潛力及發(fā)展前景。

周平安教授(1939-2017),第三屆首都國醫(yī)名師,從事臨床工作50余年,對肺纖維化的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。他認(rèn)為,肺纖維化屬于中醫(yī)學(xué)“肺痹”范疇,創(chuàng)制“肺痹湯”為基本方,臨床療效確切。為更好地傳承周平安教授治療肺纖維化的學(xué)術(shù)思想,深度挖掘其治療肺纖維化經(jīng)驗(yàn),豐富中醫(yī)辨治肺纖維化的理論,本研究從周平安教授治療肺纖維化的臨床醫(yī)案入手,通過數(shù)據(jù)挖掘的定量研究方法,探究其治療肺纖維化的組方用藥規(guī)律,為前期形成的理論提供數(shù)據(jù)支撐,為中醫(yī)藥治療肺纖維化提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究病歷資料均為2007年12月至2016年12月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院周平安教授門診的患者醫(yī)案,就診次數(shù)1～77次,共計326人,914診次。其中,男性162人,女性164人,年齡最小26歲,最大95歲,平均年齡為(65.85±11.96)歲。

1.2 醫(yī)案納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)病歷資料明確提及已診斷為肺纖維化,包括特發(fā)性肺纖維化和部分結(jié)締組織病繼發(fā)肺纖維化;(2)病歷資料需記錄完整,包括姓名、性別、年齡、就診日期、診斷、現(xiàn)病史、舌苔、脈象和處方用藥。

1.3 醫(yī)案排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)結(jié)締組織病繼發(fā)肺纖維化者中結(jié)締組織病處于活動期的患者;(2)現(xiàn)病史中提及癥狀改善不明顯或者無明顯改善者。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.4.1 數(shù)據(jù)的規(guī)范化 采用Microsoft Excel 2003進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入,建立周平安教授治療肺纖維化方劑數(shù)據(jù)庫和藥物屬性數(shù)據(jù)庫。根據(jù)《中藥大辭典》[2]和《中藥學(xué)》[3]確定中藥的正名,進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化,保證中藥名稱的統(tǒng)一,如龜板規(guī)范為龜甲,紅藤規(guī)范為大血藤,生甘草、炙甘草統(tǒng)一為甘草,赤白芍規(guī)范為赤芍、白芍,生熟地規(guī)范為生地黃、熟地黃,蒼白術(shù)規(guī)范為蒼術(shù)、白術(shù),夜交藤規(guī)范為首烏藤,木蝴蝶和玉蝴蝶統(tǒng)一為木蝴蝶。由于周平安教授所用黃芪均為生黃芪,故保留生黃芪的名稱。

1.4.2 數(shù)據(jù)的量化 參照文獻(xiàn)[4],將數(shù)據(jù)庫中的中藥及其屬性字段采用二值量化處理,此藥物出現(xiàn)記為“1”,沒有出現(xiàn)記為“0”。參照《中藥學(xué)》[3]對藥物的四氣五味進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范,約定性寒者在寒項下賦值為“1”,其余各項賦值為“0”;性熱者在熱項下賦值為“1”,其余各項賦值為“0”,以此類推。約定具有某味者,在該味下賦值為“1”,其余各項為“0”。若某藥歸某條經(jīng),則約定在該條經(jīng)下記“1”,其余均為“0”。

1.5 統(tǒng)計分析

1.5.1 頻數(shù)統(tǒng)計 將數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入SPSS 21.0進(jìn)行單味藥物、藥物四氣及五味的頻次、頻率統(tǒng)計。在功能欄中選擇“描述統(tǒng)計→頻率”將藥物選擇進(jìn)入變量中,點(diǎn)擊“確定”,藥物屬性數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)庫處理原則同上。根據(jù)所有的用藥記錄計算每一味藥的用藥次數(shù),即該藥的頻次;每一味藥的用藥次數(shù)除以上述條件下的病例總數(shù)即為該藥的用藥頻率(用藥頻率=頻次/病例數(shù)×100%)。

1.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則 將建立的數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入Clementine 12.0,采用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則及網(wǎng)絡(luò)化分析,在操作工具欄中選擇“建?！鶤priori”用以挖掘藥物之間的關(guān)聯(lián)性,分析藥物同時出現(xiàn)概率及藥物與藥物之間的相互影響[5]。在工具欄中選擇“圖形→網(wǎng)絡(luò)”,對數(shù)據(jù)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)化分析,顯示出不同藥物間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。

1.5.3 聚類分析 將建立數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入SPSS 21.0,對高頻藥物進(jìn)行聚類分析,本文采用系統(tǒng)聚類法,距離測度方法選擇歐氏距離(Euclidean)。通過系統(tǒng)聚類分析法,把數(shù)據(jù)中一些相似程度較大的數(shù)據(jù)歸為一類,把一些相互疏遠(yuǎn)的歸為不同的類,得出核心藥物分類,從而尋找出周平安教授在臨床中治療肺纖維化組方用藥規(guī)律[6-7]。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物使用情況

本次研究納入的914首處方,累計使用中藥243味,使用頻次(頻率)排在前四位的中藥依次為生黃芪910次(99.56%)、甘草904次(98.91%)、當(dāng)歸897次(98.14%)和金銀花897次(98.14%)。使用頻數(shù)在100次及以上的中藥共計34味,具體見表1。

表1 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物使用情況

2.2 藥物類別情況

對所使用中藥的功效進(jìn)行分類,共涉及藥物類別19種,清熱類藥物使用最多,共46味,其次是補(bǔ)虛藥40味、止咳化痰平喘藥25味、解表藥20味、利水滲濕藥14味和活血化瘀藥13味等。具體見表2和圖1。

圖1 周平安教授治療肺纖維化中藥類別使用情況

表2 周平安教授治療肺纖維化中藥類別使用情況

2.3 藥物性味歸經(jīng)情況

對用藥頻次大于5的168味中藥進(jìn)行分析,藥性涉及7種,包括溫、平、寒、微寒、微溫、涼、大寒,具體頻次見表3和圖2。藥味涉及10種,包括甘、苦、辛、微苦、澀、咸、酸、淡、微甘、微辛,具體頻次見表3和圖3。藥物歸經(jīng):12條經(jīng)脈均有涉及,頻次由高至低依次為:肺、肝、胃、脾、腎、心、膀胱、大腸、膽、小腸、心包、三焦,具體見表4和圖4。

圖2 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物藥性統(tǒng)計

圖3 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物藥味統(tǒng)計

圖4 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

表3 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物性味頻率統(tǒng)計

表4 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物歸經(jīng)頻率統(tǒng)計

2.4 高頻藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)模型

采用關(guān)系網(wǎng)絡(luò)模型節(jié)點(diǎn)構(gòu)建高頻中藥(頻次≥100)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)模型,設(shè)置關(guān)聯(lián)強(qiáng)度低于600為弱關(guān)聯(lián),以虛線表示;高于800為強(qiáng)關(guān)聯(lián),以較粗實(shí)線表示;兩者之間為普通關(guān)聯(lián),以較細(xì)實(shí)線表示。如圖5所示,生黃芪-金銀花、穿山龍-石韋、金銀花-浙貝母等為強(qiáng)關(guān)聯(lián),金銀花-款冬花、浙貝母-半夏、川芎-穿山龍等為普通關(guān)聯(lián),浙貝母-桔梗、穿山龍-萊菔子、金蕎麥-赤芍等為弱關(guān)聯(lián)。

圖5 周平安教授治療肺纖維化高頻中藥關(guān)系網(wǎng)絡(luò)模型

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5.1 高頻藥物二項關(guān)聯(lián) 將用藥頻次≥100的33味中藥(甘草除外)進(jìn)行二項關(guān)聯(lián),支持度設(shè)置為70%,置信度設(shè)置為80%,結(jié)果見表5。

表5 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物二項關(guān)聯(lián)

2.5.2 高頻藥物三項關(guān)聯(lián) 將用藥頻次≥100的33味中藥(甘草除外)進(jìn)行三項關(guān)聯(lián),支持度設(shè)置為89%,置信度設(shè)置為90%,結(jié)果見表6。

表6 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物三項關(guān)聯(lián)

2.6 聚類分析

對使用頻次≥130次的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類,根據(jù)樹狀圖(圖6)可以看出,當(dāng)截距為20時,將高頻中藥聚為4類,具體情況如表7所示。

圖6 周平安教授治療肺纖維化高頻中藥聚類樹狀圖

表7 周平安教授治療肺纖維化高頻中藥系統(tǒng)聚類情況

3 討論

3.1 藥物類別及高頻藥物使用情況分析

通過對周平安教授臨床治療肺纖維化的病案進(jìn)行整理,筆者發(fā)現(xiàn)所使用藥物中清熱藥、補(bǔ)虛藥、止咳化痰平喘藥、解表藥、利水滲濕藥和活血化瘀藥的使用頻率位居前六。其中,清熱藥以清熱解毒藥使用得最多,補(bǔ)虛藥以補(bǔ)氣藥和補(bǔ)陰藥使用得最多,止咳化痰平喘藥使用次數(shù)中清化熱痰藥>止咳平喘藥>溫化寒痰藥,解表藥中發(fā)散風(fēng)寒與發(fā)散風(fēng)熱藥的藥味數(shù)基本相當(dāng)。由此看來,周平安教授在治療肺纖維化時以清熱化痰、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主,這與他提出的肺纖維化致病因素主要為痰濁、熱毒和瘀血的觀點(diǎn)是一致的。

在單味藥的使用中,可以看出生黃芪、甘草、當(dāng)歸、金銀花、穿山龍、石韋、浙貝母、靈芝、紅景天、紫菀、瓜蔞皮的使用頻次均在500次以上,這與周平安教授臨床治療肺纖維化的常用驗(yàn)方“肺痹湯”一致[8]。

3.2 高頻藥物性味歸經(jīng)分析

對于高頻藥物的藥性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),溫藥42味,微溫18味,寒藥28味,微寒28味,性平33味?？傮w來看,溫藥與寒藥比例相當(dāng),這與肺纖維化本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)有關(guān)。痰熱應(yīng)當(dāng)清化,理論上寒性用藥居多;但氣虛亦是肺纖維化重要因素,補(bǔ)益藥多具溫補(bǔ)之性;再者與周平安教授用藥平和、組方精簡,避免使用大寒大熱之劑的用藥特點(diǎn)有關(guān)。

從高頻藥物藥味使用情況看,甘味藥(85味)、苦味藥(70味)及辛味藥(62味)的使用比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他的藥味。肺纖維化以痰、熱、瘀為主要病理因素,因此周平安教授多使用甘味藥以補(bǔ)益,苦味藥以清熱化痰,辛味藥以行氣活血。

從高頻藥物的歸經(jīng)看,歸屬于肺經(jīng)(87味)最多,可以引藥入肺經(jīng)。辛溫藥物入肺,可散痰結(jié)、通肺絡(luò);甘溫之藥入肺,可補(bǔ)益肺氣。這與肺纖維化肺氣虛損為本、痰熱瘀血為標(biāo)的病機(jī)相契合。

3.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

通過對高頻藥物二項關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn),生黃芪、金銀花,生黃芪、當(dāng)歸,穿山龍、石韋,靈芝、紅景天等是周平安教授治療肺纖維化時常用的藥對,或益氣解毒,或益氣活血,或補(bǔ)益肺氣。通過三項關(guān)聯(lián)分析看出,生黃芪→當(dāng)歸、金銀花,金銀花→生黃芪、穿山龍,浙貝母→穿山龍、石韋等為常用的三藥組合,可清熱化痰解毒、益氣活血通絡(luò)。從結(jié)果不難發(fā)現(xiàn),無論二項關(guān)聯(lián)、三項關(guān)聯(lián),所用組合基本都源于生黃芪、金銀花、當(dāng)歸、穿山龍、石韋、浙貝母、靈芝、紅景天這幾味藥,說明周平安教授在臨床治療肺纖維化時經(jīng)常用這幾味藥進(jìn)行組合配伍,以起清熱化痰解毒、益氣活血通絡(luò)之功。

3.4 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析

通過聚類樹形圖可以直觀地看出不同藥物的聚類情況,接近的兩類先聚為一類,可以根據(jù)此圖跟蹤聚類過程,進(jìn)而仔細(xì)地查看哪些觀測量更接近。從圖6可以看出,功效相同或相近的藥物聚為同一類,當(dāng)聚為4類時達(dá)到較好的聚類效果,通過表7可以直觀看出周教授治療肺纖維化常用的配伍組合。

聚類一為生黃芪、金銀花、當(dāng)歸、甘草、穿山龍、石韋、浙貝母、瓜蔞皮、靈芝和紅景天,此即周平安教授臨床治療肺纖維化的常用經(jīng)驗(yàn)方“肺痹湯”。黃芪與金銀花配伍,一溫一寒,可佐制黃芪之溫性,又防止金銀花之涼遏,具有益氣解毒、通絡(luò)開痹之功。當(dāng)歸與黃芪配伍,補(bǔ)氣生血,令陽生陰長,氣旺血行。穿山龍、石韋相伍,活血通絡(luò)、清肺化痰。浙貝母、瓜蔞皮同用,清熱化痰、行氣散結(jié)之力增。靈芝、紅景天可補(bǔ)肺益氣,提高機(jī)體耐缺氧能力,改善呼吸困難的癥狀。甘草補(bǔ)脾益氣,清熱解毒,祛痰止咳,調(diào)和諸藥。諸藥配伍,寒溫并用,且補(bǔ)中寓通,共奏益氣清熱解毒、化痰通絡(luò)開痹之功[9-10]。

聚類二為紫菀、款冬花、枇杷葉、黃芩、金蕎麥、桔梗。其中,紫菀、款冬花、枇杷葉皆為止咳平喘之藥;黃芩,善清肺熱;金蕎麥,化痰之力強(qiáng),亦有清熱解毒之功;桔梗,既可清化熱痰,又可載藥上行,直達(dá)病所。六藥合用,以共奏清熱化痰、止咳平喘之功。

聚類三為百合、石斛、天花粉、南沙參。百合、石斛、天花粉、南沙參皆味甘性微寒,甘寒養(yǎng)陰,潤肺止咳。周平安教授強(qiáng)調(diào),痰熱盛則易傷津液,此四藥可養(yǎng)陰以生津,又可防苦寒之藥化燥傷津之虞。四藥合用,養(yǎng)陰潤肺止咳。

聚類四為黨參、白術(shù)、淫羊藿、川芎、山楂、桑葉。其中,黨參、白術(shù)皆可健脾益氣;淫羊藿補(bǔ)腎助陽,針對久咳肺腎兩虛或肺脾腎俱虛者較為適宜;川芎行氣活血;山楂健脾消食;桑葉清肺潤燥,涼血止血。諸藥合用,補(bǔ)脾益腎,補(bǔ)中寓通,補(bǔ)而不滯。

根據(jù)上述系統(tǒng)聚類結(jié)果,可以總結(jié)出周平安教授臨床治療肺纖維化的基本組方以“肺痹湯”為主,常配伍清熱化痰、止咳平喘、養(yǎng)陰潤肺及補(bǔ)肺益腎、行氣活血的藥物組合。

3.5 總結(jié)

周平安教授臨床治療肺纖維化用藥平和,喜用性溫平、味甘苦辛入肺經(jīng),且具有清熱化痰、補(bǔ)益肺氣、活血化瘀作用的藥物,所用核心藥物恰為經(jīng)驗(yàn)方肺痹湯的組成,這正契合前期形成的以肺氣虛損為本、痰濁瘀血熱毒致病為標(biāo)的病機(jī)理論,與周平安教授制定的益氣清熱解毒、化痰通絡(luò)開痹的治法相吻合。本次數(shù)據(jù)挖掘的定量研究,將周平安教授治療肺纖維化的理論從感性上升到理性,從主觀進(jìn)化為客觀,以期豐富中醫(yī)辨治肺纖維化的理論。