基于數據挖掘的周平安教授肺纖維化組方用藥規律研究

李國棟 李改杰 李麗 焦揚

肺纖維化是一種難治性疾病,目前國內外尚缺乏特效藥物,可以酌情使用吡非尼酮、尼達尼布和對癥止咳化痰藥物,但抗纖維化藥物可能會出現一定的副作用[1]。中醫藥治療肺纖維化在改善癥狀、提高生活質量、降低死亡率等方面療效肯定,具有多途徑、多環節的整體調節優勢,有巨大的潛力及發展前景。

周平安教授(1939-2017),第三屆首都國醫名師,從事臨床工作50余年,對肺纖維化的治療積累了豐富的經驗。他認為,肺纖維化屬于中醫學“肺痹”范疇,創制“肺痹湯”為基本方,臨床療效確切。為更好地傳承周平安教授治療肺纖維化的學術思想,深度挖掘其治療肺纖維化經驗,豐富中醫辨治肺纖維化的理論,本研究從周平安教授治療肺纖維化的臨床醫案入手,通過數據挖掘的定量研究方法,探究其治療肺纖維化的組方用藥規律,為前期形成的理論提供數據支撐,為中醫藥治療肺纖維化提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究病歷資料均為2007年12月至2016年12月就診于北京中醫藥大學東方醫院周平安教授門診的患者醫案,就診次數1～77次,共計326人,914診次。其中,男性162人,女性164人,年齡最小26歲,最大95歲,平均年齡為(65.85±11.96)歲。

1.2 醫案納入標準

(1)病歷資料明確提及已診斷為肺纖維化,包括特發性肺纖維化和部分結締組織病繼發肺纖維化;(2)病歷資料需記錄完整,包括姓名、性別、年齡、就診日期、診斷、現病史、舌苔、脈象和處方用藥。

1.3 醫案排除標準

(1)結締組織病繼發肺纖維化者中結締組織病處于活動期的患者;(2)現病史中提及癥狀改善不明顯或者無明顯改善者。

1.4 數據預處理

1.4.1 數據的規范化 采用Microsoft Excel 2003進行數據錄入,建立周平安教授治療肺纖維化方劑數據庫和藥物屬性數據庫。根據《中藥大辭典》[2]和《中藥學》[3]確定中藥的正名,進行數據標準化,保證中藥名稱的統一,如龜板規范為龜甲,紅藤規范為大血藤,生甘草、炙甘草統一為甘草,赤白芍規范為赤芍、白芍,生熟地規范為生地黃、熟地黃,蒼白術規范為蒼術、白術,夜交藤規范為首烏藤,木蝴蝶和玉蝴蝶統一為木蝴蝶。由于周平安教授所用黃芪均為生黃芪,故保留生黃芪的名稱。

1.4.2 數據的量化 參照文獻[4],將數據庫中的中藥及其屬性字段采用二值量化處理,此藥物出現記為“1”,沒有出現記為“0”。參照《中藥學》[3]對藥物的四氣五味進行統一規范,約定性寒者在寒項下賦值為“1”,其余各項賦值為“0”;性熱者在熱項下賦值為“1”,其余各項賦值為“0”,以此類推。約定具有某味者,在該味下賦值為“1”,其余各項為“0”。若某藥歸某條經,則約定在該條經下記“1”,其余均為“0”。

1.5 統計分析

1.5.1 頻數統計 將數據庫導入SPSS 21.0進行單味藥物、藥物四氣及五味的頻次、頻率統計。在功能欄中選擇“描述統計→頻率”將藥物選擇進入變量中,點擊“確定”,藥物屬性數字數據庫處理原則同上。根據所有的用藥記錄計算每一味藥的用藥次數,即該藥的頻次;每一味藥的用藥次數除以上述條件下的病例總數即為該藥的用藥頻率(用藥頻率=頻次/病例數×100%)。

1.5.2 關聯規則 將建立的數據庫導入Clementine 12.0,采用Apriori算法進行關聯規則及網絡化分析,在操作工具欄中選擇“建模→Apriori”用以挖掘藥物之間的關聯性,分析藥物同時出現概率及藥物與藥物之間的相互影響[5]。在工具欄中選擇“圖形→網絡”,對數據執行網絡化分析,顯示出不同藥物間的網絡關系圖。

1.5.3 聚類分析 將建立數據庫導入SPSS 21.0,對高頻藥物進行聚類分析,本文采用系統聚類法,距離測度方法選擇歐氏距離(Euclidean)。通過系統聚類分析法,把數據中一些相似程度較大的數據歸為一類,把一些相互疏遠的歸為不同的類,得出核心藥物分類,從而尋找出周平安教授在臨床中治療肺纖維化組方用藥規律[6-7]。

2 結果

2.1 高頻藥物使用情況

本次研究納入的914首處方,累計使用中藥243味,使用頻次(頻率)排在前四位的中藥依次為生黃芪910次(99.56%)、甘草904次(98.91%)、當歸897次(98.14%)和金銀花897次(98.14%)。使用頻數在100次及以上的中藥共計34味,具體見表1。

表1 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物使用情況

2.2 藥物類別情況

對所使用中藥的功效進行分類,共涉及藥物類別19種,清熱類藥物使用最多,共46味,其次是補虛藥40味、止咳化痰平喘藥25味、解表藥20味、利水滲濕藥14味和活血化瘀藥13味等。具體見表2和圖1。

圖1 周平安教授治療肺纖維化中藥類別使用情況

表2 周平安教授治療肺纖維化中藥類別使用情況

2.3 藥物性味歸經情況

對用藥頻次大于5的168味中藥進行分析,藥性涉及7種,包括溫、平、寒、微寒、微溫、涼、大寒,具體頻次見表3和圖2。藥味涉及10種,包括甘、苦、辛、微苦、澀、咸、酸、淡、微甘、微辛,具體頻次見表3和圖3。藥物歸經:12條經脈均有涉及,頻次由高至低依次為:肺、肝、胃、脾、腎、心、膀胱、大腸、膽、小腸、心包、三焦,具體見表4和圖4。

圖2 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物藥性統計

圖3 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物藥味統計

圖4 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物歸經統計

表3 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物性味頻率統計

表4 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物歸經頻率統計

2.4 高頻藥物關系網絡模型

采用關系網絡模型節點構建高頻中藥(頻次≥100)關系網絡模型,設置關聯強度低于600為弱關聯,以虛線表示;高于800為強關聯,以較粗實線表示;兩者之間為普通關聯,以較細實線表示。如圖5所示,生黃芪-金銀花、穿山龍-石韋、金銀花-浙貝母等為強關聯,金銀花-款冬花、浙貝母-半夏、川芎-穿山龍等為普通關聯,浙貝母-桔梗、穿山龍-萊菔子、金蕎麥-赤芍等為弱關聯。

圖5 周平安教授治療肺纖維化高頻中藥關系網絡模型

2.5 關聯規則

2.5.1 高頻藥物二項關聯 將用藥頻次≥100的33味中藥(甘草除外)進行二項關聯,支持度設置為70%,置信度設置為80%,結果見表5。

表5 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物二項關聯

2.5.2 高頻藥物三項關聯 將用藥頻次≥100的33味中藥(甘草除外)進行三項關聯,支持度設置為89%,置信度設置為90%,結果見表6。

表6 周平安教授治療肺纖維化高頻藥物三項關聯

2.6 聚類分析

對使用頻次≥130次的藥物進行系統聚類,根據樹狀圖(圖6)可以看出,當截距為20時,將高頻中藥聚為4類,具體情況如表7所示。

圖6 周平安教授治療肺纖維化高頻中藥聚類樹狀圖

表7 周平安教授治療肺纖維化高頻中藥系統聚類情況

3 討論

3.1 藥物類別及高頻藥物使用情況分析

通過對周平安教授臨床治療肺纖維化的病案進行整理,筆者發現所使用藥物中清熱藥、補虛藥、止咳化痰平喘藥、解表藥、利水滲濕藥和活血化瘀藥的使用頻率位居前六。其中,清熱藥以清熱解毒藥使用得最多,補虛藥以補氣藥和補陰藥使用得最多,止咳化痰平喘藥使用次數中清化熱痰藥>止咳平喘藥>溫化寒痰藥,解表藥中發散風寒與發散風熱藥的藥味數基本相當。由此看來,周平安教授在治療肺纖維化時以清熱化痰、益氣養陰、活血化瘀為主,這與他提出的肺纖維化致病因素主要為痰濁、熱毒和瘀血的觀點是一致的。

在單味藥的使用中,可以看出生黃芪、甘草、當歸、金銀花、穿山龍、石韋、浙貝母、靈芝、紅景天、紫菀、瓜蔞皮的使用頻次均在500次以上,這與周平安教授臨床治療肺纖維化的常用驗方“肺痹湯”一致[8]。

3.2 高頻藥物性味歸經分析

對于高頻藥物的藥性進行分析發現,溫藥42味,微溫18味,寒藥28味,微寒28味,性平33味。總體來看,溫藥與寒藥比例相當,這與肺纖維化本虛標實的病機有關。痰熱應當清化,理論上寒性用藥居多;但氣虛亦是肺纖維化重要因素,補益藥多具溫補之性;再者與周平安教授用藥平和、組方精簡,避免使用大寒大熱之劑的用藥特點有關。

從高頻藥物藥味使用情況看,甘味藥(85味)、苦味藥(70味)及辛味藥(62味)的使用比例遠遠高于其他的藥味。肺纖維化以痰、熱、瘀為主要病理因素,因此周平安教授多使用甘味藥以補益,苦味藥以清熱化痰,辛味藥以行氣活血。

從高頻藥物的歸經看,歸屬于肺經(87味)最多,可以引藥入肺經。辛溫藥物入肺,可散痰結、通肺絡;甘溫之藥入肺,可補益肺氣。這與肺纖維化肺氣虛損為本、痰熱瘀血為標的病機相契合。

3.3 高頻藥物關聯規則分析

通過對高頻藥物二項關聯分析發現,生黃芪、金銀花,生黃芪、當歸,穿山龍、石韋,靈芝、紅景天等是周平安教授治療肺纖維化時常用的藥對,或益氣解毒,或益氣活血,或補益肺氣。通過三項關聯分析看出,生黃芪→當歸、金銀花,金銀花→生黃芪、穿山龍,浙貝母→穿山龍、石韋等為常用的三藥組合,可清熱化痰解毒、益氣活血通絡。從結果不難發現,無論二項關聯、三項關聯,所用組合基本都源于生黃芪、金銀花、當歸、穿山龍、石韋、浙貝母、靈芝、紅景天這幾味藥,說明周平安教授在臨床治療肺纖維化時經常用這幾味藥進行組合配伍,以起清熱化痰解毒、益氣活血通絡之功。

3.4 高頻藥物系統聚類分析

通過聚類樹形圖可以直觀地看出不同藥物的聚類情況,接近的兩類先聚為一類,可以根據此圖跟蹤聚類過程,進而仔細地查看哪些觀測量更接近。從圖6可以看出,功效相同或相近的藥物聚為同一類,當聚為4類時達到較好的聚類效果,通過表7可以直觀看出周教授治療肺纖維化常用的配伍組合。

聚類一為生黃芪、金銀花、當歸、甘草、穿山龍、石韋、浙貝母、瓜蔞皮、靈芝和紅景天,此即周平安教授臨床治療肺纖維化的常用經驗方“肺痹湯”。黃芪與金銀花配伍,一溫一寒,可佐制黃芪之溫性,又防止金銀花之涼遏,具有益氣解毒、通絡開痹之功。當歸與黃芪配伍,補氣生血,令陽生陰長,氣旺血行。穿山龍、石韋相伍,活血通絡、清肺化痰。浙貝母、瓜蔞皮同用,清熱化痰、行氣散結之力增。靈芝、紅景天可補肺益氣,提高機體耐缺氧能力,改善呼吸困難的癥狀。甘草補脾益氣,清熱解毒,祛痰止咳,調和諸藥。諸藥配伍,寒溫并用,且補中寓通,共奏益氣清熱解毒、化痰通絡開痹之功[9-10]。

聚類二為紫菀、款冬花、枇杷葉、黃芩、金蕎麥、桔梗。其中,紫菀、款冬花、枇杷葉皆為止咳平喘之藥;黃芩,善清肺熱;金蕎麥,化痰之力強,亦有清熱解毒之功;桔梗,既可清化熱痰,又可載藥上行,直達病所。六藥合用,以共奏清熱化痰、止咳平喘之功。

聚類三為百合、石斛、天花粉、南沙參。百合、石斛、天花粉、南沙參皆味甘性微寒,甘寒養陰,潤肺止咳。周平安教授強調,痰熱盛則易傷津液,此四藥可養陰以生津,又可防苦寒之藥化燥傷津之虞。四藥合用,養陰潤肺止咳。

聚類四為黨參、白術、淫羊藿、川芎、山楂、桑葉。其中,黨參、白術皆可健脾益氣;淫羊藿補腎助陽,針對久咳肺腎兩虛或肺脾腎俱虛者較為適宜;川芎行氣活血;山楂健脾消食;桑葉清肺潤燥,涼血止血。諸藥合用,補脾益腎,補中寓通,補而不滯。

根據上述系統聚類結果,可以總結出周平安教授臨床治療肺纖維化的基本組方以“肺痹湯”為主,常配伍清熱化痰、止咳平喘、養陰潤肺及補肺益腎、行氣活血的藥物組合。

3.5 總結

周平安教授臨床治療肺纖維化用藥平和,喜用性溫平、味甘苦辛入肺經,且具有清熱化痰、補益肺氣、活血化瘀作用的藥物,所用核心藥物恰為經驗方肺痹湯的組成,這正契合前期形成的以肺氣虛損為本、痰濁瘀血熱毒致病為標的病機理論,與周平安教授制定的益氣清熱解毒、化痰通絡開痹的治法相吻合。本次數據挖掘的定量研究,將周平安教授治療肺纖維化的理論從感性上升到理性,從主觀進化為客觀,以期豐富中醫辨治肺纖維化的理論。