左卡尼汀減量應(yīng)用對(duì)維持性血液透析患者血清Hep、IL-6水平及貧血狀態(tài)的影響

于倩倩，張寧，劉淑芹

1.齊魯醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院（新泰市人民醫(yī)院）腎病學(xué)科與血液凈化室，山東新泰 271200；2.齊魯醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院（新泰市人民醫(yī)院）重癥醫(yī)學(xué)科，山東新泰 271200

血液透析作為終末期腎病（end stage renal disease, ESRD）患者主要治療方式，預(yù)后較差[1-2]。美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)顯示44%的血透患者因貧血促使心血管疾病發(fā)生和死亡[3],改善貧血已成為改善透析預(yù)后關(guān)注焦點(diǎn)。血透患者常因微炎癥狀態(tài)加劇貧血[4-5]，且體內(nèi)普遍缺乏在能量代謝中起重要作用的左旋肉堿，即左卡尼汀[6]。2019年遼寧電力中心醫(yī)院對(duì)127名血透患者研究指出左卡尼汀（L-carnitine, LC）缺乏透析患者易發(fā)生貧血[7]。2001年Tamai I[8]的細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)肉堿缺乏，OCTN2和/或CPT2功能障礙加劇貧血發(fā)展。2017年日本敬愛(ài)大學(xué)附院對(duì)60例、2020年?yáng)|京君藤大學(xué)內(nèi)里馬醫(yī)院對(duì)80例、2019年湖北普愛(ài)醫(yī)院對(duì)74例血透患者研究均指出LC進(jìn)行3次/周，應(yīng)用1年明顯提高腎性貧血達(dá)標(biāo)率[9-11]。其他研究顯示LC減少炎癥因子改善腎性貧血[12-14]，2017年本院84例血透患者研究也證實(shí)血透患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，應(yīng)用LC降低血Hep及IL-6水平改善腎性貧血[15]。而LC減量后其炎性因子及血色素變化情況仍未知。因此，選取2021年1月—2021年6月齊魯醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院（新泰市人民醫(yī)院）60例規(guī)律血液透析患者減量應(yīng)用LC并觀察其體內(nèi)炎性因子、血色素變化情況，尋找LC治療腎性貧血的合適劑量和療程，為醫(yī)療資源合理配置提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院60例規(guī)律血液透析患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為L(zhǎng)C-3組（20例），LC-1組（20例）和安慰劑組LC-0組（20例）。LC-3組年齡（54.9±13.71）歲；男女比例8∶12；透析月齡/既往LC治療持續(xù)時(shí)間（86.35±30.98）個(gè)月。LC-1組年齡（60.25±12.89）歲；男女比例9∶11；透析月齡/既往LC治療持續(xù)時(shí)間（79.4±28.25）個(gè)月。LC-0組年齡（55.25±13.73）歲；男女比例10∶10；透析月齡/既往LC治療持續(xù)時(shí)間（96.5±32.49）個(gè)月。3組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究遵循前瞻性、單中心、單盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)臨床。參與研究者均簽訂書(shū)面知情同意書(shū)并通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)認(rèn)證通過(guò)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：已經(jīng)被診斷為透析相關(guān)的繼發(fā)性肉堿缺乏癥；曾靜脈注射LC（國(guó)藥準(zhǔn)字H20113215），劑量1 000 mg/次，3次/周，持續(xù)至少1年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：20歲以下者；經(jīng)常發(fā)生肌肉痙攣者；存在全身疲勞者；血紅蛋白（Hb）水平低于10 g/dl者；資料不全者。

1.3 方法

研究初始、研究期終止時(shí)180 d，采集受試者完整病史并進(jìn)行系統(tǒng)詳細(xì)的體格檢查，包括血壓和血液生化學(xué)檢測(cè)，血液血標(biāo)本在每次透析前采集留取。其中LC-3組給予注射左卡尼汀1 000 mg/次，3次/周；LC-1組注射左卡尼汀1 000 mg/次，1次/周，兩次安慰劑（生理鹽水5 mL）；LC-0組，給予安慰劑（生理鹽水5 mL）治療，3次/周。全部數(shù)據(jù)和樣本由本院專職醫(yī)護(hù)人員收集。受試者均采用高通量透析器3次/周，4 h/次。

1.4 觀察指標(biāo)

開(kāi)始血液透析治療前從動(dòng)靜脈分流管抽取血標(biāo)本。常規(guī)檢測(cè)血紅蛋白（hemoglobin, Hb）、總蛋白（total protein, TP）、血清白蛋白（albumin, ALB）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐（serum creatinine, Scr）、鈣（calcium,Ca）和磷（phosphorus, P）水平。使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白介素6（interleukin-6, IL-6）及鐵調(diào)素（hepcidin, Hep）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；單項(xiàng)方差分析時(shí)數(shù)據(jù)滿足方差齊性采用LSD法測(cè)試比較3組間數(shù)據(jù)，方差不齊時(shí)采用鄧尼特T3法測(cè)試比較3組間數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對(duì)象給藥前后臨床指標(biāo)比較

給藥180 d，與LC-0組相比，LC-3組、LC-1組血紅蛋白、白蛋白均更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；給藥180 d，LC-0組與初始比較，血紅蛋白、白蛋白均下降，而血磷水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3組研究對(duì)象給藥前后臨床指標(biāo)比較()

表1 3組研究對(duì)象給藥前后臨床指標(biāo)比較()

注：*表示與同組初始比較，P＜0.05；▲表示與LC-1組比較，P＜0.05；★表示與LC-3組比較，P＜0.05

指標(biāo)體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）血紅蛋白（g/L）總蛋白（g/L）白蛋白（g/L）膽固醇（mg/dl）低密度脂蛋白（mg/dl）尿素清除指數(shù)（KT/V）鈣（mmol/L）磷（mmol/L）LC-1（n=20）LC-0（n=20）給藥180 d（24.54±0.03）*▲（89.59±0.13）*▲★（66.42±3.12）*（31.22±3.81）*▲★165.20±1.05 89.50±0.34 1.56±0.01 2.23±0.39（3.36±0.9）*▲★L(fēng)C-3（n=20）初始24.55±0.01 114.00±1.75 69.73±5.66 44.06±4.51 165.20±1.05 89.50±0.34 1.56±0.01 2.18±0.26 2.10±0.69給藥180 d 24.56±0.03 114.25±1.29 66.33±6.06 41.25±5.68 164.90±0.55 89.47±0.29 1.57±0.01 2.23±0.35 1.68±0.50初始24.54±0.01 113.55±3.87 66.71±5.77 41.19±5.70 165.05±0.87 89.47±0.03 1.57±0.01 2.16±0.37 1.89±0.48給藥180 d（22.48±0.01）*★（113.25±1.70）★66.69±7.76 42.71±4.82 164.85±0.79 89.47±0.31 1.56±0.01 2.15±0.20 2.22±0.56初始24.55±0.01 114.60±2.60 66.30±7.97 42.8±4.82 164.75±0.35 89.41±0.35 1.56±0.01 2.15±0.19 1.99±0.49

2.2 3組研究對(duì)象給藥前后炎性因子水平比較

初始時(shí)，3組Hep、IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；給藥180 d，與LC-0組相比，LC-1組與LC-3的Hep、IL-6水平均更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3組研究對(duì)象給藥前后炎性因子水平比較()

表2 3組研究對(duì)象給藥前后炎性因子水平比較()

注：*表示與同組初始比較，P＜0.05；▲表示與LC-1組比較，P＜0.05；◆表示與LC-3組，P＜0.05

指標(biāo)IL-6（ng/L）Hep（ng/L）給藥180 d（121.8±0.003）*▲◆（156.7±0.001）*▲◆LC-3（n=20）初始88.41±0.23 102.35±0.005給藥180 d 88.41±0.23 102.35±0.000 LC-1（n=20）初始88.41±0.23 102.35±0.001給藥180 d 88.50±0.05 102.39±0.23 LC-0（n=20）初始88.36±0.31 102.35±0.004

3 討論

本研究中證明了停止LC治療6個(gè)月后血清Hep及IL-6水平顯著提高，證明了停止LC給藥后可增加原來(lái)規(guī)律應(yīng)用LC治療的血液透析患者血清Hep及IL-6水平，進(jìn)而加劇腎性貧血發(fā)生。

肉堿攜帶長(zhǎng)鏈游離脂肪酸穿梭進(jìn)入線粒體，通β-氧化在能量產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用。因此，肉堿缺乏導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)能量代謝障礙會(huì)加劇血液透析患者的腎性貧血的發(fā)生發(fā)展。血液透析患者血漿肉堿水平普遍不足。Higuchi T等[16]報(bào)道了LC對(duì)肉堿缺乏透析患者的腎性貧血改善有益。早期研究表明，左旋肉堿通過(guò)上調(diào)細(xì)胞膜表面糖皮質(zhì)激素受體的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)減少前炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α，還能通過(guò)調(diào)整糖皮質(zhì)激素受體的激活和糖皮質(zhì)激素應(yīng)激基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)整免疫系統(tǒng)，阻礙炎癥的發(fā)生[17]；近期研究提示左卡尼汀應(yīng)用可降低小兒透析患者體內(nèi)hs-CRP、IL-6等炎性因子水平進(jìn)而降低血糖水平[18]。正常人體內(nèi)的鐵調(diào)素水平相對(duì)較低，但當(dāng)存在高鐵負(fù)荷、微炎癥狀態(tài)時(shí)，特別是IL-6誘導(dǎo)作用下，Hep的水平會(huì)增加。鐵調(diào)素水平升高導(dǎo)致巨噬細(xì)胞鐵潴留和腸道鐵吸收減少來(lái)加重功能性鐵缺乏。高鐵調(diào)素濃度限制了紅細(xì)胞生成鐵的可用性，從而在炎癥和促紅細(xì)胞生成素抵抗的貧血中起主要作用，而促紅細(xì)胞生成素減少，還會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)紅細(xì)胞的凋亡，加重透析患者貧血[19]。曾有研究證實(shí)肉堿缺乏的HD患者普遍存在Hep和IL-6升高的微炎癥狀態(tài)，且左卡尼汀治療確實(shí)能減少Hep和IL-6產(chǎn)生而改善腎性貧血[15]。這些均提示左卡尼汀應(yīng)用有減少透析患者微炎癥的作用。近期有研究表明，減少或停止LC給藥6個(gè)月顯著降低MHD患者血漿游離肉堿及紅細(xì)胞內(nèi)游離肉堿的水平，且這種降低在安慰劑組RBC內(nèi)游離肉堿的水平下降更為明顯[20]。然而這項(xiàng)研究并沒(méi)有對(duì)減少LC應(yīng)用對(duì)貧血和微炎癥狀態(tài)的影響相關(guān)聯(lián)。本研究彌補(bǔ)了上述研究的不足，并得出Hep和IL-6僅在停止LC治療的患者中水平顯著升高且血色素降低，這些研究相似性可能提示停止LC治療6個(gè)月或許能通過(guò)加速原發(fā)性紅細(xì)胞內(nèi)游離肉堿缺乏的MHD患者微炎癥狀態(tài)，而加劇腎性貧血的進(jìn)展。事實(shí)上很多報(bào)道已經(jīng)指出中止LC治療會(huì)導(dǎo)致諸如一些貧血、疲乏、心衰癥狀的發(fā)生和復(fù)發(fā)。

本研究存在局限性：①患者樣本量少，統(tǒng)計(jì)效能弱；②研究時(shí)間短可能會(huì)影響減少或停止LC對(duì)腎性貧血及微炎癥狀態(tài)的影響判斷；③對(duì)于減少或停止LC應(yīng)用后肉堿水平、微炎癥因子水平和血色素指標(biāo)沒(méi)有進(jìn)行關(guān)聯(lián)性一體化研究。因此需要大樣本、長(zhǎng)期臨床研究和科學(xué)研究來(lái)驗(yàn)證減少LC治療對(duì)血液透析患者腎性貧血及微炎癥狀態(tài)的影響和機(jī)制。

肉堿缺乏通過(guò)破壞β-氧化和ATP的產(chǎn)生誘導(dǎo)線粒體損傷。然而血液透析誘導(dǎo)的肉堿缺乏引起的微炎癥狀態(tài)甚至腎性貧血惡化背后的確切機(jī)制，諸如通過(guò)操縱諸如CPT1和CPT2肉堿相關(guān)線粒體酶等尚未完全明確。因此，未來(lái)的研究可能需要使用肉堿缺乏的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ腿ッ鞔_潛在的肉堿缺乏相關(guān)腎性貧血的介導(dǎo)機(jī)制。

綜上所述，停止LC應(yīng)用6個(gè)月時(shí)可提高Hep和IL-6的水平并加劇腎性貧血的發(fā)生。這也提示為了保障透析患者腎性貧血的達(dá)標(biāo)及維持率，臨床在進(jìn)行一段時(shí)間規(guī)律左卡尼汀治療后可適當(dāng)減少其應(yīng)用頻率，且建議其停用時(shí)間不宜超過(guò)6個(gè)月。