血漿骨保護(hù)素及白介素-37水平與冠狀動(dòng)脈硬化病變程度的相關(guān)性分析

蒼春陽，戰(zhàn)東宇，張娜，趙麗，孫智睿，趙娜

齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江齊齊哈爾 161000

炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊不穩(wěn)定和隨后的冠發(fā)作中起著關(guān)鍵作用[1]。白介素-37（IL-37）是IL-1家族中的一種新型抗炎細(xì)胞因子，Boraschi D等[2]研究發(fā)現(xiàn)IL-37在動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈斑塊的泡沫樣細(xì)胞中表達(dá)，表明IL-37可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病，另外研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈鈣化是通過一個(gè)類似于血管壁內(nèi)骨形成和重塑的活躍過程發(fā)生的，其由復(fù)雜的酶促和細(xì)胞途徑控制[3]。腫瘤壞死因子相關(guān)家族包括骨保護(hù)素（OPG）也參與血管動(dòng)脈粥樣硬化和鈣化的調(diào)節(jié)[4]，基于此，本研究選取2021年12月—2022年12月在齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療并行冠脈造影檢測(cè)的95例冠狀動(dòng)脈疾病（coronary heart disease，CAD）患者為研究對(duì)象，旨在調(diào)查血漿OPG和IL37水平是否與CAD患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院心血管內(nèi)科住院治療并行冠脈造影檢測(cè)的95例CAD患者作為研究對(duì)象。根據(jù)管腔狹窄程度分為狹窄＜50%非梗阻性CAD組25例、狹窄≥50%的穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris, SAP）組24例、不穩(wěn)定型心心絞痛（unstable angina pectoris, UAP）組23例、急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）組23例。冠狀動(dòng)脈造影由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的介入心臟病專家進(jìn)行。另選取同期到本院進(jìn)行健康體檢無CAD的25名健康者作為對(duì)照組。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》獲得了本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得了所有參與者的書面知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)（American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA）2000年急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者臨床病例資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有心力衰竭、瓣膜性心臟病患者；②合并有腫瘤、肝病、腎病或免疫疾病患者。

1.3 方法

收集所有患者的臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓、高血脂和糖尿病病史等一般資料和入院肝腎功能、左室舒張末內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD）、Gensini評(píng)分及OPG、IL-37水平。入院后第2天早晨抽取空腹靜脈血，收集在EDTA抗凝血管中。部分全血直接送檢驗(yàn)室化驗(yàn)肝功能、腎功能和血脂。其余樣品在室溫下以1 000 rpm/min離心10 min，分離出的血漿儲(chǔ)存在-70℃冰箱中。

1.4 觀察指標(biāo)

①使用Gensini評(píng)分和病變冠狀血管數(shù)量評(píng)估冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度[5]。Gensini評(píng)分通過對(duì)每支冠脈血管狹窄程度進(jìn)行定量評(píng)估，狹窄程度以最嚴(yán)重處為標(biāo)準(zhǔn)，1分：狹窄直徑＜25%，2分：狹窄直徑25%～49%，4分：狹窄直徑50%～74%，8分：狹窄直徑75%～89%，16分：狹窄直徑90%～98%，32分：狹窄直徑99%以上。在根據(jù)不同冠脈分支將得分乘以相應(yīng)系數(shù)。根據(jù)左前降支動(dòng)脈、左回旋支動(dòng)脈和右冠狀動(dòng)脈的狹窄血管數(shù)量，將病變冠狀動(dòng)脈分為單支、雙支和三支。②采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血漿白介素-37（interleukin-37, IL-37）和骨保護(hù)素（osteoprotegerin, OPG），采用Pearson相關(guān)性分析血漿OPG及IL-37與冠脈動(dòng)脈硬化病變程度的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用（）表示，多組比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者臨床資料比較

各組年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、肝腎功能、血脂等常規(guī)生化指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組相比，研究組LVEDD、Gensini評(píng)分及OPG、IL-37水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組各亞組之間血漿LVEDD、Gensini評(píng)分及OPG、IL-37水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 各組患者臨床資料比較

2.2 不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)患者血漿IL-37、OPG水平比較

不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)患者的血漿IL-37、OPG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），單支病變組血漿IL-37、OPG水平明顯低于雙支病變組和多支病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但雙支病變組和多支病變組血漿IL-37、OPG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)患者血漿IL37、OPG水平比較[(),pg/mL]

表2 不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)患者血漿IL37、OPG水平比較[(),pg/mL]

組別單支病變組（n=31）雙支病變組（n=31）多支病變組（n=33）F值P值OPG 209.66±118.54 282.78±138.72 320.26±116.87 6.437 0.002 IL-37 176.68±43.69 211.26±47.63 226.87±35.50 11.620＜0.001

2.3 IL-37、OPG與冠狀動(dòng)脈硬化程度相關(guān)性分析

IL-37、OPG與Gensini評(píng)分和LVEDD均呈顯著正相關(guān)（P＜0.001），見表3和圖1。

圖1 血漿OPG、IL-37表達(dá)水平與相關(guān)指標(biāo)的pearson相關(guān)性分析

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈壁響應(yīng)多種促炎刺激導(dǎo)致的炎癥，在CAD及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[6]，IL-37主要在外周血單核細(xì)胞中表達(dá)，是先天性炎癥和免疫反應(yīng)的天然抑制劑，IL-37被證明可以通過下調(diào)促炎性小膠質(zhì)細(xì)胞-巨噬細(xì)胞和細(xì)胞因子以及上調(diào)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)來減少腦缺血和再灌注損傷后的炎癥反應(yīng)[7-9]。本研究對(duì)比健康對(duì)照組與冠狀動(dòng)脈患者IL-37水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管每種CAD亞型病因?qū)W和病理學(xué)生理學(xué)存在差異，但所有CAD亞型血漿IL-37水平顯著升高，這表明IL-37的增加在一定程度上可能是由于缺血性病變本身引起的，進(jìn)一步比較不同亞型患者IL-37水平發(fā)現(xiàn)，AMI組顯著高于SAP和UAP組（P＜0.05），可見炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損性和破壞中起著重要作用。研究通過組織病理學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IL-37在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中高表達(dá)[10]，本研究假設(shè)當(dāng)AMI、SAP亞型患者的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂時(shí)，由于全身炎癥反應(yīng)和斑塊釋放到循環(huán)中，IL-37水平可能會(huì)更高。

OPG是腫瘤壞死因子受體超家族的一種糖蛋白，可作為核因子κ-B配體受體和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的虛擬受體[11-12]。其在骨細(xì)胞（成骨細(xì)胞）、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，有研究表明，OPG也是血管疾病（如動(dòng)脈鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化）中的重要調(diào)節(jié)分子[13]。OPG在動(dòng)脈壁中的功能尚不清楚，但由于OPG基因敲除小鼠出現(xiàn)動(dòng)脈鈣化這一事實(shí)[14-15]，盡管血管鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病相關(guān)的潛在機(jī)制在很大程度上是未知的，但越來越多的證據(jù)表明OPG在血管鈣化的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。高水平的OPG與冠狀動(dòng)脈鈣化和CAD的發(fā)展有關(guān)，羅助榮等[16]分析行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)患者的血漿OPG與冠狀動(dòng)脈狹窄程度積分呈顯著正相關(guān)（r=0.64，P＜0.05），最近還有研究通過SYNTAX評(píng)分發(fā)現(xiàn)血漿OPG水平與CAD嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，并且OPG水平高的患者在中期隨訪時(shí)心臟血管病死率更高[17-18]。本研究中，進(jìn)一步表明血管造影Gensini評(píng)分的冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜程度與血漿OPG水平之間存在很強(qiáng)相關(guān)性（r=0.687，P＜0.05），與上述研究基本一致。

綜上所述，血漿OPG和IL-37在冠狀動(dòng)脈斑塊形成的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，進(jìn)而可以為冠狀動(dòng)脈狹窄的診斷甚至治療提供新的思路，并且可能成為未來冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)因子。