鹽酸拉貝洛爾聯合低分子肝素、低劑量阿司匹林對妊娠期高血壓的影響

趙曉蘭

蘭陵縣人民醫院產科，山東臨沂 277700

由于妊娠期階段女性體內激素分泌功能發生明顯改變，加之現代人盲目進補等錯誤觀念的影響，使得近幾年妊娠期綜合征發生率呈現緩慢升高的趨勢。妊娠期高血壓的發生率相對較高，通常表現為血壓大范圍波動或持續升高，并伴有肢體水腫、蛋白尿等，影響孕婦自身健康，血壓波動還會引起胎盤灌注量的波動，進一步導致胎兒發育異常，甚至出現胎停、宮內窘迫等問題[1]。目前全球范圍內妊娠期高血壓的平均發病率可以達到10%左右，其也是產后出血的重要誘因[2]。如采取及時、有效的干預方式，會大幅降低對孕婦、胎兒的影響，且產后血壓基本可以恢復正常狀態。而如果治療不及時，則在產后會轉變為高血壓，需終身服藥治療，對哺乳期也會產生不良的影響。科學的藥物干預可以將胎兒受到的藥物影響控制在最小范圍內，保證整體上的安全性。本研究針對2021年7月—2022年7月蘭陵縣人民醫院收診治療妊娠期高血壓患者96例，探討低分子肝素與低劑量阿司匹林雙藥聯合治療的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的妊娠期高血壓患者96例作為研究對象，根據隨機編號抽簽方式分組，對照組患者48例，年齡22～45歲，平均（33.24±3.27）歲；孕周24～35周，平均（30.13±1.03）周；入院時體質指數18～24 kg/m2，平均（20.23±2.14）kg/m2；其中30例為初產婦，18例為經產婦。觀察組患者48例，年齡21～46歲，平均（33.35±3.31）歲；孕周25～36周，平均（30.24±1.05）周；入院時體質指數19～24 kg/m2，平均（21.31±2.11）kg/m2；其中29例為初產婦，19例為經產婦。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究已取得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①確診為妊娠期高血壓疾病，符合《妊娠期高血壓疾病血壓管理專家共識（2019）》[3]標準者；②臨床資料完整者；③同意參與配合治療研究者。

排除標準：①合并乙肝、梅毒、艾滋病等傳染性疾病者；②對治療用藥過敏者；③中途轉院或退出治療研究者。

1.3 方法

兩組孕婦均確診為妊娠期高血壓，并實施嚴格的飲食控制，叮囑家屬限制其鈉鹽、脂肪等的攝入量，并同時使用藥物鹽酸拉貝洛爾治療。

對照組只用鹽酸拉貝洛爾（國藥準字H32026119，規格：0.1 g）治療，拉貝洛爾用量用法為100 mg/次，2次/d，并根據血壓情況適當調整用量。

觀察組在用鹽酸拉貝洛爾的基礎上實施低分子肝素（國藥準字H20010233，規格：0.5 mL∶5 000單位）聯合阿司匹林（國藥準字H22023010，規格：0.5 g）。低分子肝素采用經皮肌肉注射方式給藥，單次劑量為4 kU/kg。阿司匹林則采用小劑量干預模式，口服劑量為75 mg/次，1次/d，以溫水送服。

兩組孕婦均需對血壓、生化等指標進行檢查，根據病情變化判斷是否需要開展下一療程干預，并監測胎心、凝血功能等，以便綜合判斷藥物劑量的合理性。叮囑孕婦定期返院隨訪，期間如血壓出現異常波動，則需立即干預。如胎兒表現出異常情況，則可考慮實施剖宮產分娩，以保證其生命安全。

1.4 觀察指標

①療效觀察。對兩組患者用藥治療后臨床效果予以觀察，分作顯效（血壓值恢復至正常范圍，高血壓等癥狀表現消失，無蛋白尿問題）、有效（血壓值相比治療前明顯下降，癥狀改善，24 h尿蛋白定量值≤0.5 g）、無效（血壓測定值仍超過150/100 mmHg，出現蛋白尿問題）3種情況，總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。②治療前后血壓檢測。對兩組患者治療前后血壓值進行測量，分析變化趨勢，包括收縮壓、舒張壓。③治療前后血漿總蛋白與尿蛋白。分別于治療前后抽取患者5 mL空腹肘間靜脈血，通過雙縮脲比色法完成血漿總蛋白的檢測，收集患者24 h尿液，利用免疫比濁法進行尿蛋白檢測。④妊娠結局。觀察兩組患者出現不良妊娠結局的具體情況，包括早產、產后出血、胎兒窘迫，統計對比總發生率。

1.5 統計方法

采用SPSS 28.0統計學軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以()表示，采用t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床效果比較

觀察組患者臨床效果總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床效果比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后血壓比較

治療前，兩組患者血壓測量結果對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血壓均呈下降趨勢，觀察組患者血壓值低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血壓比較[(), mmHg]

表2 兩組患者治療前后血壓比較[(), mmHg]

組別觀察組（n=48）對照組（n=48）t值P值收縮壓治療前159.23±5.29 159.31±5.33 0.074 0.941治療后115.04±5.13 129.45±5.16 13.721＜0.001舒張壓治療前95.12±3.31 95.09±3.34 0.044 0.965治療后75.12±2.88 82.89±2.92 13.126＜0.001

2.3 兩組患者治療前后血漿總蛋白、尿蛋白水平比較

治療前，兩組患者血漿總蛋白及尿蛋白指標檢測結果比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者血漿總蛋白高于對照組，尿蛋白低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血漿總蛋白、尿蛋白水平比較()

表3 兩組患者治療前后血漿總蛋白、尿蛋白水平比較()

組別觀察組（n=48）對照組（n=48）t值P值血漿總蛋白（g/L）治療前58.85±3.26 58.92±3.33 0.104 0.917治療后66.16±2.19 62.59±2.24 7.895＜0.001尿蛋白（g/24 h）治療前1.62±0.27 1.59±0.26 0.555 0.581治療后0.08±0.02 0.39±0.04 48.025＜0.001

2.4 兩組患者不良妊娠結局發生情況比較

觀察組患者不良妊娠結局總發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良妊娠結局發生情況比較[n(%)]

3 討論

妊娠期高血壓是妊娠期綜合征中發病率較高的類型之一，臨床對其發病機制的研究較多，但以目前的醫療技術尚無法確認根源，研究者認為其與妊娠期階段女性特殊的生理代謝情況有關，屬于多重因素共同影響下所導致的并發癥[4-5]。大多數研究表明其與遺傳因子、機體免疫功能、胎盤缺血等有著更顯著的關聯性，加之國內三孩政策開放，高齡孕婦比例迅速提升，而這也是導致妊娠期高血壓的重要誘因。另外該類群體還容易受到其他高凝血因素的影響，從而產生其它并發癥，甚至可能延續至產后階段，也是分娩結局的獨立危險因素[6-7]。臨床認為越早預防、干預妊娠期高血壓，收到的效果越顯著，而鑒于國際醫學界尚無治療妊娠期高血壓的特效類藥物，只能通過降壓藥物、飲食控制等多種方式的綜合干預，以便在短期內穩定血壓，降低其波動給胎兒帶來的影響。

低分子肝素屬于抑制血液凝固的制劑，其是人工對常規肝素給予分解或裂解，從而獲得的小分子、片段型肝素，其能夠與人體內產生的抗凝血酶Ⅲ相結合，或直接對Xa產生滅活作用，從而降低血液凝固速度[8-9]。該制劑進入人體后可以被高效利用，且半衰期相對較長，加之臨床驗證低分子肝素突破胎盤屏障的能力較差，因而在嚴格控制使用劑量的前提下并不會給胎兒的循環系統、肝臟功能造成影響，也不會導致胎兒血小板減少、骨質疏松等綜合征，因此安全性有著顯著的保障。同時低分子肝素在進入人體后，能夠有效抑制凝血酶原的轉化率，使循環系統中的凝血酶濃度下降，避免外周血管內微小血栓的形成[10-11]。且該藥物還可以降低纖維蛋白原的轉化率，從而避免胎盤血管組織中纖維蛋白的過度沉淀，提升胎盤-臍帶系統的血管通透性，保證胎兒接受的母體血液循環的穩定，使灌注量滿足其生長發育的需求，借此改善宮內微循環狀態。

但需要注意的是，單純使用鹽酸拉貝洛爾治療妊娠期高血壓，其臨床療效不夠突出[12-13]。根據國內相關研究顯示，將鹽酸拉貝洛爾和低分子肝素及阿司匹林聯用，所獲得的效果明顯高于單一給藥。本研究中也可看出，聯合低分子肝素及阿司匹林的觀察組治療總有效率達95.83%，高于單一給藥的對照組77.08%（P＜0.05），與臧傳欣[14]研究結果觀察組總有效率96.77%高于對照組77.42%（P＜0.05）相一致。觀察組孕婦的舒張壓、收縮壓均低于對照組，早產、產后出血、胎兒窘迫的發生率也低于對照組（P＜0.05），這表明聯合低分子肝素及阿司匹林干預后可改善妊娠結局。

阿司匹林是臨床抗炎的常用藥物，應用歷史較長。該藥物進入人體后能夠有效抑制環氧化酶的作用，進而降低前列腺素E2、血栓素A2的合成量，以發揮抗炎、抗凝等多種作用，因此臨床也將其用于緩解高血壓、凝血功能亢進等病癥[15-16]。隨著現代產科醫學的研究，阿司匹林的應用范圍進一步擴展，其在子癇前期的預防中也發揮著顯著療效，而單純低分子肝素治療并沒有預防子癇前期的效果。而引發子癇前期的重要因素就在于環氧化酶的活性亢進，并伴有前列腺素合成酶功能的衰退，導致二者之間平衡失調，阿司匹林可有效調節二者的平衡，以抑制環氧化酶活性的方式，保證孕婦體內抗凝功能的穩定，避免花生四烯酸的過度轉化，減少sFlt-1的合成量[17]。另外根據研究顯示，阿司匹林還能夠有效調節滋養細胞的功能，使得其增殖速度加快，能夠改善部分高齡孕婦胎盤著床過淺，或子宮動脈螺旋結構發育不足等問題，確保胎兒生長和供血的穩定性，以降低早產、子癇前期的發生率[18]。

綜上所述，臨床治療妊娠期高血壓疾病可在鹽酸拉貝洛爾用藥基礎上聯用低分子肝素及低劑量阿司匹林，相比單獨用藥降壓效果更理想，同時能有效改善不良妊娠結局，值得運用推廣。