專利視角下經(jīng)皮給藥系統(tǒng)藥物研發(fā)趨勢(shì)及現(xiàn)狀*

杜海濤，李新辰，趙志剛

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100070）

給藥系統(tǒng)是物理化學(xué)技術(shù)的集合，藥物通過該系統(tǒng)被遞送至靶細(xì)胞、靶組織、靶器官，發(fā)揮其生物活性。藥物遞送系統(tǒng)既涵蓋了藥物的配方組成，也包括給藥途徑［1-2］。依據(jù)給藥途徑的不同又分為口服給藥、注射給藥、吸入給藥、經(jīng)皮給藥等系統(tǒng)，其中經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDDS）可使藥物經(jīng)皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)而發(fā)揮全身作用。該途徑具有避免藥物首過效應(yīng)、血藥濃度穩(wěn)定、患者用藥依從性好的特點(diǎn)，成為近年來藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，被認(rèn)為是口服給藥和注射給藥的一種理想替代方式［3］，越來越受臨床青睞［4-5］。專利是技術(shù)開發(fā)重要的成果表現(xiàn)形式，專利申請(qǐng)則可有效保護(hù)發(fā)明創(chuàng)造成果，維護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)。隨著全球科技競(jìng)爭(zhēng)的日趨激烈，專利申請(qǐng)數(shù)量不斷增長(zhǎng)，前沿領(lǐng)域關(guān)鍵技術(shù)的專利競(jìng)爭(zhēng)也成為各國(guó)競(jìng)爭(zhēng)的熱點(diǎn)。通過某一領(lǐng)域的專利分析，可了解相關(guān)領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)的發(fā)展歷程，掌握當(dāng)下該技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)創(chuàng)新的熱點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)，也有利于研究機(jī)構(gòu)制訂發(fā)展戰(zhàn)略，提高研發(fā)效能。本研究中在專利視角下分析了TDDS 藥物的研發(fā)趨勢(shì)及現(xiàn)狀，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 檢索策略與研究方法

1.1 檢索策略

檢索2011 年至2021 年incoPat 全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，收集TDDS 藥物專利相關(guān)信息，包括專利申請(qǐng)及公開、專利國(guó)別、專利持有人等數(shù)據(jù)。檢索策略為（TIAB=（transdermal drug delivery）OR TIAB =（transdermal patch））AND（AD=［20110101 TO 20211231］）［6］。對(duì)于藥品上市情況，以“透皮”為關(guān)鍵詞在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品數(shù)據(jù)庫對(duì)國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口藥品進(jìn)行模糊檢索，以“transdermal”為關(guān)鍵詞檢索美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）網(wǎng)站的“橙皮書”（Orange Book）。

對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)開展情況，檢索ClinicalTrails 數(shù)據(jù)庫中TDDS 藥物臨床試驗(yàn)信息，在other terms 項(xiàng)下以“transdermal“為關(guān)鍵詞檢索，時(shí)間區(qū)間為2011年1月1日至2021年12月31日，國(guó)別為United States/China。

1.2 研究方法

通過實(shí)證分析、比較分析、系統(tǒng)分析、文字論述與圖表描述等方法對(duì)獲得的專利文獻(xiàn)做時(shí)間、空間分布及專利組別分類研究。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

經(jīng)同族合并、人工去重后，共檢索到專利文獻(xiàn)4 385條，2 140個(gè)專利族可用于本研究后續(xù)分析。

2.2 專利申請(qǐng)及公開情況

2011 年至2021 年，全球TDDS 藥物研發(fā)領(lǐng)域?qū)＠陥?bào)呈總體平穩(wěn)態(tài)勢(shì)，共有1 975個(gè)（92.29%）專利族公開。由于專利公開和專利申請(qǐng)相比有一定滯后（一般發(fā)明專利在申請(qǐng)后3～18個(gè)月公開），因此，會(huì)有某年度公開專利多于該年度申請(qǐng)專利情況。詳見圖1。

圖1 2011年至2021年經(jīng)皮給藥系統(tǒng)藥物相關(guān)專利申請(qǐng)及公開情況Fig.1 Application and disclosure of TDDS drug - related patents from 2011 to 2021

2.3 專利持有國(guó)家/地區(qū)排名

2011 年至2021 年，全球共有TDDS 藥物相關(guān)專利4 385 件，其中，我國(guó)專利持有數(shù)居首（878 件，含臺(tái)灣地區(qū)的33件和香港特別行政區(qū)的31件，20.02%），美國(guó)次之（599 件，13.66%），兩國(guó)在TDDS 藥物專利研發(fā)領(lǐng)域大幅領(lǐng)先；其他國(guó)家專利持有數(shù)分別為韓國(guó)125 件（2.85%），印度119 件（2.71%），加拿大104 件（2.37%），日本99 件（2.26%），歐盟成員國(guó)54 件（1.23%），英國(guó)33件（0.75%）。

2.4 專利持有人分析

全球：全球TDDS 藥物相關(guān)發(fā)明專利持有人排名前10 中有企業(yè)6 家、高等院校2 所、個(gè)人（持有者）2 位。詳見圖2。企業(yè)申請(qǐng)人中Noven Pharmaceutical Inc.，3M In?novative Properties Company，Alza Corporation，Lts Lohm?ann Therapie Systeme AG，Corium International Inc. 均為美國(guó)公司；Mylan Technologies Inc. 為荷蘭公司。高等院校申請(qǐng)人包括我國(guó)的中國(guó)藥科大學(xué)及美國(guó)的The Uni?versity of California。個(gè)人申請(qǐng)者JAMES H KULP 及JAMES H LEE所涉及的專利均為共同申報(bào)。

圖2 全球經(jīng)皮給藥系統(tǒng)藥物相關(guān)專利持有數(shù)量排名前10的專利持有人Fig.2 Top 10 patentees holding more TDDS drug - related patents in the world

中國(guó)：我國(guó)TDDS藥物相關(guān)專利主要來自高等院校/科研院所，持有人排名前10 的單位中，高等院校/科研院所8家，企業(yè)2家。詳見圖3。

圖3 我國(guó)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)藥物相關(guān)專利持有數(shù)量排名前10的專利持有人Fig.3 Top 10 patentees holding more TDDS drug - related patents in China

2.5 藥物上市及臨床研究狀態(tài)

中國(guó)：我國(guó)已上市的TDDS藥物有5種，其中僅可樂定透皮貼劑與芬太尼透皮貼劑有國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)，涉及企業(yè)5家；丁丙諾啡透皮貼劑、利斯的明透皮貼劑、格拉司瓊透皮貼劑均為進(jìn)口藥品。處于臨床試驗(yàn)階段的TDDS 藥物共8 種，其中7 種處于臨床試驗(yàn)Ⅰ期，1 種處于臨床試驗(yàn)Ⅲ期。詳見表1。

表1 我國(guó)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)藥物已上市及臨床在研藥物情況Tab.1 TDDS drugs already marketed and in the clinical research in China

美國(guó)：FDA 批準(zhǔn)上市的TDDS 藥物共21 種，涉及生產(chǎn)企業(yè)69 家。已上市藥品中尼古丁透皮貼片、睪酮透皮貼片處于正在試驗(yàn)新的適應(yīng)證階段；2 種新藥處于臨床試驗(yàn)階段，分別處于臨床試驗(yàn)Ⅱ期和Ⅲ期。詳見表2。

3 討論

TDDS 是繼口服給藥與皮下給藥系統(tǒng)之后的一種新興的極具價(jià)值的給藥方式［7］。TDDS 藥物需求規(guī)模的持續(xù)擴(kuò)大得益于劑型自身的優(yōu)勢(shì)，一是藥物可避免消化道的影響及首過效應(yīng)；二是藥物釋放持續(xù)而穩(wěn)定，藥物吸收曲線變異?。?］，安全性好［9-10］；三是患者與醫(yī)師日益傾向于無痛的給藥方式，以提高用藥依從性［11-12］。由于藥劑學(xué)的特點(diǎn)，使TDDS 藥物在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度也更具價(jià)值。有研究顯示，與聯(lián)用口服避孕藥相比，使用避孕藥的透皮貼劑成本- 效益比更高，可使女性每2 年人均減少0.03 次妊娠，節(jié)省經(jīng)濟(jì)開支249 美元［13］。對(duì)慢性疼痛老年患者進(jìn)行疼痛管理時(shí)，相比口服曲馬多，丁丙諾啡透皮貼劑在每1 萬例患者中致骨折人數(shù)減少1 058 例，增量成本- 效果比小于7 000 英鎊［14］。

由全球?qū)＠暾?qǐng)與公開情況可知，該領(lǐng)域的創(chuàng)新研究熱度持續(xù)保持穩(wěn)定，意味著未來會(huì)有新的技術(shù)、制劑材料等用于藥物的透皮遞送。我國(guó)與美國(guó)占有TDDS藥物專利領(lǐng)域絕大部分的份額，意味著兩國(guó)既將成為TDDS 藥物競(jìng)爭(zhēng)的主要市場(chǎng)，也將成為該領(lǐng)域藥物研發(fā)的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

然而，從專利現(xiàn)狀、藥品上市情況、藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀看，我國(guó)均處于研究成果轉(zhuǎn)化的弱勢(shì)地位。全球?qū)＠钟袛?shù)量排名前10 的專利持有人，僅1 家來自我國(guó)。同時(shí)，我國(guó)該領(lǐng)域?qū)＠钟袛?shù)量排名前10 的專利持有人中，僅2 家為企業(yè)?？梢?，我國(guó)TDDS 藥物創(chuàng)新的主力不在企業(yè)，而在高等院校。

從藥品上市情況看，自首個(gè)TDDS 東莨菪堿貼片（Transdermal Scop?）于1979 年在美國(guó)上市以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的TDDS 藥物逐年增多［15］。我國(guó)TDDS 藥物研發(fā)起步較晚，首個(gè)上市的TDDS 藥物是1990 年上市的可樂定透皮貼片。國(guó)產(chǎn)的另一種TDDS 藥物芬太尼透皮貼劑于2005 年批準(zhǔn)上市，而美國(guó)首款芬太尼透皮貼劑（Duragesic?）于1990 年上市。上市藥品數(shù)量及國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量的不足，一定程度上與相關(guān)專利大多產(chǎn)自高校而非企業(yè)存在一定聯(lián)系。

我國(guó)目前處于臨床試驗(yàn)階段的TDDS 藥物中，奧昔布寧、鹽酸多奈哌齊、羅替戈汀、左炔諾孕酮炔雌醇均為已在美國(guó)上市的藥物，右美托咪定、妥洛特羅、利多卡因在美國(guó)無對(duì)應(yīng)TDDS 藥品上市，也無處于臨床試驗(yàn)階段的相關(guān)藥物，但上述藥物均處于臨床試驗(yàn)Ⅰ期，短期內(nèi)不會(huì)上市。美國(guó)方面，僅1種藥物處于臨床試驗(yàn)Ⅲ期，2 種藥物正在試驗(yàn)新適應(yīng)證，短期同樣不會(huì)有更多新藥上市。

TDDS 藥物已在疼痛、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮膚病等領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用，且尚有巨大的藥學(xué)潛力可挖掘［16-17］。尤其是對(duì)于需要持續(xù)給藥，口服時(shí)血藥濃度不穩(wěn)定的藥物，可經(jīng)由生化修飾，使其安全穩(wěn)定地通過TDDS 遞送至靶點(diǎn)［18］。以腦血管病的治療為例，有研究團(tuán)隊(duì)將尼莫地平制作成了TDDS藥物［19］。但目前國(guó)內(nèi)相關(guān)上市藥品較少，可能是由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)/科研院所研究與產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)結(jié)合不夠緊密。

綜上所述，全球TDDS 藥物具有廣闊的市場(chǎng)及臨床需求。在TDDS 藥物創(chuàng)新研發(fā)領(lǐng)域，中國(guó)與美國(guó)是主要的專利創(chuàng)造者。我國(guó)雖擁有全球最多的該領(lǐng)域發(fā)明專利，但專利轉(zhuǎn)化嚴(yán)重不足，需臨床研究與產(chǎn)業(yè)發(fā)展更緊密地結(jié)合，以促進(jìn)知識(shí)轉(zhuǎn)化，并進(jìn)一步滿足臨床需求。