中醫藥治療新型冠狀病毒感染文獻計量學研究*

馬如瑜，姚 暉△，王 勇，鄭雅婷，成 巧

（1. 遵義醫科大學藥學院，貴州 遵義 563000； 2. 廣東省佛山市第二人民醫院，廣東 佛山 528000； 3. 廣東省藥學會，廣東 廣州 510084； 4. 廣東省婦幼保健院，廣東 廣州 510010）

中醫藥在抗擊新型冠狀病毒感染（簡稱新冠病毒感染，曾稱新冠病毒肺炎）方面發揮著重要作用，確診病癥使用率超90%［1］，特別是《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第7 版）》中推薦的“三藥三方”，顯示出良好的臨床治療效果［2］。本研究中選取2020 年1 月1 日至2021年12月31日中醫藥治療新冠病毒感染的臨床研究，利用文獻計量學方法并結合可視化軟件CiteSpace，分析其整體研究情況及臨床效果，為中醫藥治療新冠病毒感染的藥物選擇提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

研究類型包括中藥或中成藥治療新冠病毒感染的臨床研究，語種限中文。檢索詞包括“疾病”和“干預措施”2 個方面的關鍵詞，#1“新冠肺炎”OR“新型冠狀病毒肺炎”OR“COVID - 19”；#2“中醫”OR“中藥”OR“湯”OR“散”OR“方劑”OR“合劑”OR“中西醫結合”OR“顆粒”OR“膠囊”OR“口服液”OR“注射液”OR“抗病毒治療”OR“西醫常規治療”等，檢索式為#1 AND#2，根據不同數據庫適當調整。計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、萬方醫學網。檢索時限為2020年1月1日至2021年12月31日。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：研究對象須經臨床確診為新冠病毒感染；研究內容與新冠病毒感染治療相關；研究類型為臨床研究；研究干預措施為口服或注射中藥制劑。

排除標準：結局指標數據不全、無法提取或不能獲得全文；中醫證候調查研究；主癥為非新冠病毒感染。

1.3 文獻數據提取

采用Excel 2021 軟件和NoteExpress 文獻管理軟件對納入文獻的相關數據進行篩選與提取。提取數據包含出版信息（作者、發文機構、研究類型、收稿日期等）；基本信息（研究對象的性別及年齡、文章被引頻次、用藥方案、治療時間）；結局指標，包括①主要癥狀改善率、②其他癥狀改善率、③普通型轉重型發生率、④核酸轉陰率、⑤中醫證候積分改善率、⑥臨床總有效率、⑦CT 影像學變化、⑧淋巴細胞總數變化率、⑨C 反應蛋白變化、⑩白細胞總數變化率、○1不良反應發生率。

1.4 文獻分析方法

采用文獻計量學方法，對納入文獻的收稿日期、臨床研究類型、患者的年齡和性別、用藥方案、治療時間、結局指標等方面進行統計和分析，分別以平均數、頻次、百分比表示或行描述性分析。采用CiteSpace 5.8.R3 軟件分析納入文獻的作者及發文機構，生成可視化知識圖譜，以直觀顯示各研究節點間的關系［3］。對納入研究行方法學質量評估，隨機對照研究使用Jadad 量表評分，4～7分為高質量文獻；非隨機對照研究使用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評分，7～9分為高質量文獻。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選

初步檢索獲得相關文獻13 261 篇，按流程篩選后最終納入142篇文獻，文獻篩選流程與結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of study screening

2.2 納入研究基本特征

納入文獻按是否隨機化分為隨機對照研究（33 篇）和非隨機對照研究（109 篇）。共涉及患者13 433 例，其中男7 026 例，女6 407 例，男女比例約1.1∶1，平均年齡（51.10±9.87）歲。

2.3 發文機構及作者合作網絡

納入文獻的作者來自70 個單位，發文機構主要集中在湖北省，且多為醫院。從合作網絡來看，各發文機構之間存在一定的合作關系，其中主要以湖北中醫藥大學和湖北省中醫院為中心開展合作。見圖2。

圖2 發文機構合作網絡圖Fig.2 Network of cooperation of institutions publishing study

作者合作網絡見圖3。圖中共有94 個節點，252 條連接線，圖譜密度為0.057 7，表明作者合作關系整體并不緊密；但有多個小規模學術團隊，團隊內部合作較緊密，其中最大的合作網絡是以左新河、馮毅為中心的團隊，團隊內成員均隸屬于湖北省的醫院及高校。

圖3 作者合作網絡圖Fig.3 Network of author cooperation

2.4 文獻質量評價

33 篇隨機對照研究Jadad 量表平均分為（2.06 ±1.09）分，文獻質量低的原因為未描述具體的隨機方法，未實施盲法及分配隱藏，未提及失訪或退出情況。僅1 篇高質量文獻［4］（采用隨機數字表法，分配隱藏詳細，雙盲，提及失訪/退出，Jadad量表評分為6分）。

109 篇非隨機對照研究NOS 平均分為（4.79 ±0.99）分，僅5 篇高質量文獻［5-9］（均為7 分，詳見表1。表中Ⅰ為暴露組代表性，Ⅱ為非暴露組的選擇，Ⅲ為暴露組的確定，Ⅳ為研究開始前未設定結局指標，Ⅴ為暴露組和非暴露組的可比性，Ⅵ為結果的評估，Ⅶ為充足的隨訪時間，Ⅷ為隨訪的充分性）。導致文獻質量低的原因為研究類型的局限，可能影響組間可比性，未提及充足的隨訪時間、隨訪的充分性。

表1 納入高質量非隨機對照研究偏倚風險評估結果Tab.1 Results of bias risk assessment for included high - quality non - RCTs

被引頻次≥10 次的文獻有19 篇，其中大部分集中在10～20次之間，被引頻次最高為221次。

2.5 用藥分析

納入研究共涉及中藥方劑182 個，其中中藥復方140 個，中成藥36 種，中藥注射劑6 種。統計使用頻次排名前10（6～59次）的中藥復方及其應用階段（見表2）。恢復期與患病期的中藥用藥方案存在差異；中藥處方對新冠病毒感染不同分型存在不同的適應性，各方皆可用于多個階段，側重各有不同。如清肺排毒湯解表宣肺、排毒平喘，可用于除恢復期外的各疾病進展階段；連花清瘟膠囊（顆粒）清熱解毒、宣肺泄熱，主要用于輕型/普通型，也可用于恢復期；血必凈注射液化瘀解毒，主要用于重型/危重型；參苓白術散偏于利濕，適用于脾虛濕邪偏盛，主要用于恢復期。

表2 使用頻次排名前10的中藥復方及其應用階段分布（次）Tab.2 Top 10 TCM formulas with higher use frequency and the distribution of their use stages（time）

2.6 結局指標

各結局指標涉及研究數量見圖4，較多的為主要癥狀（發熱、咳嗽、乏力）改善率、臨床總有效率、淋巴細胞總數變化率，部分文獻還研究了凝血參數［凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白降解產物和D- 二聚體］、免疫相關指標［白細胞介素6（IL - 6），T淋巴細胞CD4+、CD8+等］及肝腎功能等。不良反應，多為消化道不良反應（惡心、嘔吐、腹瀉），肝腎功能異常，停藥后癥狀消失，其中55 篇顯示暴露組（中醫藥組）與非暴露組不良反應發生率相當（P>0.05），表明中醫藥安全性良好。

圖4 各結局指標涉及研究數量Fig.4 Number of studies involved in each outcome indicator

3 討論

3.1 納入文獻的基本特征與質量

本研究基于循證醫學檢索策略，通過文獻計量學、CiteSpace 分析軟件，對中醫藥治療新冠病毒感染臨床研究的各方面信息進行分析。納入文獻收稿日期主要集中在2020 年3 月，正處于新冠病毒感染高發期間。同時由于新冠病毒感染病例初期集中于湖北省，故研究單位主要集中在湖北省，但較獨立分散，缺少合作，存在局限性。

統計發現，除夏文廣等［10］的研究被引頻次較高（221 次）外，其他同類文獻普遍偏低，且引用作者多為國內作者（國外作者僅引用1次）。引證文獻涉及了工程科技、哲學與人文科學、社會科學和信息科學等多學科，反映了中醫藥治療新冠病毒感染的優勢被國內各學科廣泛認可，有較高的學術影響力，但國外對中醫藥治療新冠病毒感染的臨床療效認可度有待提高。

納入文獻的質量評價結果顯示，存在部分研究樣本量小、未實施盲法及分配隱藏、隨機化不合理、基線數據不足等問題。這可能與新冠病毒感染為突發公共衛生事件［11］有關，結合實際情況，盲法及分配隱藏的實施確有困難。在隨機化方面，部分文獻僅標明“隨機”，未明確提及隨機分組的具體方法。故盲法與分配隱藏不明，隨機化不合理，可能導致風險偏倚較高。從研究類型對比來看，非隨機對照試驗研究類型的局限可能影響組間可比性，且未進行隨訪導致質量不高；回顧性研究占比高于前瞻性研究，可能造成臨床數據的部分缺失及不準確性，導致回憶性偏倚［12］。

3.2 用藥分析

新冠病毒感染屬中醫“疫病”范疇，病因為感受“疫戾”之氣［13］，其主要病性特點為濕毒，可稱之為“濕毒疫”［14］。本研究中納入文獻共涉及182 個中藥方劑，治療以清熱解毒、清氣分熱為主，又加之宣肺、燥濕，在極期（閉癥）則開閉醒神之療法。182個中藥方劑包含205味中藥，功效主要為清熱、化痰、止咳、平喘、補虛、化濕等。清熱藥，清解里熱，針對發熱癥狀；化痰、止咳、平喘藥，常用以治療痰證，及咳嗽咳痰等表證；“邪之所湊、其氣必虛”，補虛藥可扶助正氣，補益精微，救保溫病所傷之陰；新冠病毒感染以濕邪為主，使用化濕、利水滲濕藥，宣暢氣機，給余邪以出路。同時本研究分析結果也證實中藥處方對不同分型存在不同的適應性。如金花清感顆粒和連花清瘟膠囊（顆粒）均由麻杏石甘湯和銀翹散為基礎方加減化裁而來，其中金花清感顆粒疏風宣肺、清熱解毒，適用于溫病初起，多用于輕型、普通型患者；連花清瘟膠囊（顆粒）清瘟解毒、宣肺泄熱，以清熱解毒、祛瘀、利濕為治則，亦多用于輕型、普通型患者；而清肺排毒湯為通用方，全方寒溫并用，表里兼調，有宣肺泄熱、健脾祛濕、調暢氣機的功效［15］，可直接用于輕型、普通型、重型患者，而危重型患者須結合實際情況合理應用。

本研究也發現患病期與恢復期患者的中藥用藥方案存在差異。發病期，疫癘之邪夾濕侵犯機體，多見惡寒發熱、咳嗽氣喘、頭身酸痛等表證。如使用麻杏石甘湯清肺平喘，藿樸夏岑湯化濕解毒、宣肺透邪，疏風解毒膠囊疏風清熱、解毒利咽，多用于輕型、普通型患者。重型及危重型患者則可考慮血必凈注射液，該方經血府逐瘀湯化裁而來，化瘀解毒，抗炎、提高免疫力、擴張血管。在患病期與恢復期，疫毒之邪由外表入侵直犯少陽，少陽證貫穿整個疾病期，而小柴胡湯是少陽病的經典方，可全方寒熱并用，和解少陽，解表散熱、疏肝和胃。在恢復期如脾肺氣虛，則以益氣養陰，補脾益肺為治則，使用參苓白術散健脾益肺。可見，中藥處方辨證論治、分型論治，根據不同的疾病分型及癥狀，加減化裁，靈活多變，適應性較好。該結果與李逸雯等［16］的研究結果（輕型/普通型與重型/危重型患者用藥方案無明顯差異）不同。本研究與該文獻在納入文獻質量、結局指標結論方面大體一致，差異主要在于納入文獻數量（多95 篇）和檢索文獻時間跨度（長9 個月）相差較大，導致用藥方案的分析出現差異有關。

3.3 主要臨床指標分析

多項臨床研究發現，中藥在改善臨床癥狀，縮短住院時間，降低總死亡率，防止疾病進展等方面發揮重要作用［17-19］。6篇高質量文獻中有4篇［5，7-9］采用了CT影像學變化，4 篇［4-5，7，9］采用了臨床總有效率，3 篇［6-7，9］采用了實驗室指標（白細胞計數、淋巴細胞總數變化率）等。有效的生物標志物將有助于篩查、臨床治療和預防嚴重并發癥［20］。常見的實驗室指標有白細胞計數、淋巴細胞總數、C 反應蛋白等，同時部分文獻也添加了凝血參數及免疫相關指標，并發現中藥能顯著改善上述兩類指標。有研究表明，細胞因子含量增加與新冠病毒感染患者的肺部炎癥和肺損傷程度有關［21］；D- 二聚體水平和PT 與預后不良有關，與疾病惡化和死亡風險增加相關，需持續警惕和及時干預［22-24］；T 淋巴細胞CD4+和CD8+水平與疾病嚴重程度相關；特別是IL - 6作為新冠病毒感染進展的潛在生物標志物之一，與呼吸衰竭、不良結局和死亡率相關，并在細胞因子風暴中起中心作用［25-27］；有輕微或嚴重的細胞因子風暴，是導致患者死亡的重要原因［2］。不過本研究中發現僅12 篇文獻報告了細胞因子水平變化情況，生化指標檢測數據尚顯不足。

3.4 小結

現有文獻分析顯示，中藥方劑治療新冠病毒感染重視分期論治，療效較好，但存在研究團隊之間合作不足，缺乏高質量臨床研究，研究結局指標不統一等問題。建議進一步規范和完善中醫藥臨床研究設計，制訂符合循證標準的研究指南和結局指標，為中醫藥治療急性傳染性疾病提供臨床決策和循證證據。