肌少癥在非酒精性脂肪性肝病中的研究進展*

張生梅 賀小桔 陳婉秋 李丁丁 張彥亮

南京中醫藥大學附屬南京中醫院南京市中西醫結合疫病研究中心 (江蘇 南京, 210001)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代謝綜合癥在肝臟內的表現,與肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙有關,流行病學顯示全球成人NAFLD的患病率已高達25%[1]。肌少癥是由肌肉分解和脂肪合成增加而引起肢體功能障礙的一類綜合征。2019年一項最新隊列研究發現與增齡相關的骨骼肌含量減少與NAFLD的發生率存在顯著相關性,結果表明肌肉含量減少是NAFLD的獨立危險因素[2]。另一研究表明肌少癥可進一步促進脂肪變性向纖維化發展,使部分NAFLD患者向肝硬化進展[3]。隨著年齡的增長,兩者的發病率日益增高,且有一定的正相關性。目前對二者尚無統一治療方案,飲食結構和運動方式的改變及中醫藥治療對NAFLD合并肌少癥有明顯改善作用。

1 肌少癥的定義

1989年首次提出肌少癥的命名[4]。隨著后續的深入研究,各研究工作組對其定義及診斷標準進行了一系列的完善(圖1),2010年歐洲老年人肌少癥工作組(EWGSOP)提出了在世界范圍內廣泛使用的肌少癥定義：與增齡有關的進行性全身性肌量減少、肌肉強度降低或身體功能減退的疾病,隨后各地專家組不斷發布肌少癥的補充定義,并逐漸意識到肌力對診斷肌少癥的重要性[5]。2011年國際肌少癥工作組(IWGS)提出肌少癥的發生與脂肪組織的增加和/或肌肉質量的損失存在密切相關性[6]。2014年亞洲肌少癥工作組(AWGS)專家共識提出肌少癥的定義為“與年齡相關的肌量減少,且肌肉力量低下和/或身體機能低下”,2018年EWGSOP指出低肌力成為診斷肌少癥的主要決定因素[7]。

2 肌少癥的流行病學

一般來說,人在成年早期平均肌力和肌量達到高峰,此后隨年齡增長,人體肌量和肌力逐漸下降,所以肌少癥普遍在老年人群中發病。據相關數據估計,30歲之后每10年肌量以3%～5%的速度丟失,50歲后肌量以1%～2%/年的頻率下降,而60歲以后肌量減少速度明顯加快,靜坐人群中這種表現比普通人更明顯[8]。由于各地采用的不同的診斷標準、診斷方法以及種族差異,各地肌少癥發病率的流行病學存在廣泛差異(如表1)[9-13]。最新一項關于肌少癥患病率的研究薈萃分析顯示,在58 404例普通人群中肌少癥整體發病率10%,無明顯性別差異;另外還發現亞洲人群發病率低于非亞洲人群 (男性：10%vs19%;女性：11%vs20%)[14]。

表1 不同種族肌少癥發病率比較

圖1 肌少癥概念的發展

3 肌少癥在NAFLD人群中的流行病學

各地肌少癥在NAFLD中的患病率存在差異;2014年韓國對452名健康人群(男性167名,女性285名)進行前瞻性觀察性隊列研究,NAFLD患者中肌少癥的發病率高達28.3%[15]。2016年韓國公布的一項2008～2011年國家健康與營養狀況調查顯示,納入的2 761例NAFLD患者(1 241例男性,1 520例女性)中12.2%(337例)患有肌少癥[16]。另一隊列研究發現NAFLD患者中,肌少癥的發病率為17.9%,而非酒精性脂肪性肝炎患者中其發病率高達35.0%;并發現NAFLD伴有肌少癥的患者更容易發展為脂肪性肝炎及肝纖維化[17]。我國對NAFLD人群中肌少癥發病率的研究較少,缺乏相關研究數據,今后可進一步深入研究。

4 肌少癥和NAFLD的相關性

日本在1991～2017年對納入的762例NAFLD患者(402例男性,358例女性)進行研究,發現非肥胖NAFLD組患者比肥胖NAFLD組患者的骨骼肌含量和骨骼肌質量指數更低,結果表明肌肉減少是發生NAFLD的獨立危險因素[18]。2016年韓國公布的通過NAFLD纖維化評分(NFS)、FIB-4(Fibrosis Score-4)、forns指數評估肝纖維化程度的研究表明在2 761例NAFLD患者中,肌少癥患者肝纖維化程度高于非肌少癥患者,表現為NFS(1.7vs1.1)、FIB-4(1.3vs1.2)、forns指數(4.9vs4.2)(均P<0.001),NAFLD伴肌少癥患者肝纖維化風險比不伴肌少癥患者高2倍[16],最終結果表明肌少癥是進行性肝纖維化的一個獨立危險因素。雖研究發現NAFLD患者肌少癥發病率有所增高,但仍未明確證實NAFLD是肌少癥的獨立危險因素。目前,多項研究表明NAFLD和肌少癥存在諸多相同的發病機制,比如胰島素抵抗、慢性炎癥及細胞因子、氧化應激和線粒體功能紊亂、高氨血癥等(圖2),兩者之間存在復雜的相關性。

圖2 肌少癥的發病機制

5 肌少癥和NAFLD的共同發病機制

5.1 胰島素抵抗 肝和骨骼肌是胰島素作用的重要靶點,胰島素抵抗(IR)在NAFLD和肌少癥的發病中發揮關鍵作用。肝臟在糖脂代謝的全身調節中起到核心作用,當機體產生胰島素抵抗時,高血糖誘發肝內固醇調節元件結合蛋白-1c的表達增加,從而抑制肝細胞對糖異生的抑制,造成游離脂肪酸的吸收,導致脂肪酸和甘油三脂在肝臟內的沉積,最終誘發NAFLD[19]。

另外,生理狀態下胰島素可以激活核糖體S6蛋白激酶(p70S6 kinase)或骨骼肌細胞內mTOR(mammalian target of rapamycin)等途徑刺激mRNA表達,從而提高骨骼肌蛋白的合成[20]。在IR出現后,mTOR通路失活,不能抑制蛋白質的降解;同時,胰島素抵抗促進糖異生,進而減少蛋白質的合成;最終引起肌少癥的發生[21]。

5.2 慢性炎癥與細胞因子 研究發現肌少癥患者體內的促炎因子水平升高[21],炎性因子通過炎癥反應抑制骨骼肌蛋白合成,增加蛋白酶分泌促進肌肉溶解,加速機體肌肉的損失,從而導致肌少癥[22]。研究也證實高水平的炎癥因子可以損傷肝臟細胞,還可促進脂肪在肝細胞中沉積,從而引發NAFLD[23,24]。鳶尾素、肌聯素、肌肉生長抑制素(MSTN)等肌細胞因子對人體的糖脂代謝起重要作用。例如,鳶尾素能通過調整肝內脂肪酸的β氧化,改善肝組織的脂肪變性及胰島素抵抗,肌少癥患者體內的鳶尾素分泌減少,進而可誘發NAFLD[21]。MSTN作為一種肌組織分泌的轉化生長因子β(TGF-β)超家族成員,可促進蛋白水解,同時增加胰島素抵抗,引發肌少癥和NAFLD,所以阻斷MSTN可防止二者的發生[25]。

5.3 線粒體功能紊亂與氧化應激 線粒體是活性氧自由基(ROS)的主要來源,當線粒體功能紊亂時,機體內的ROS分泌過量或抗氧化劑的防御能力降低都會誘發氧化應激,過量的ROS可抑制蛋白合成和增加蛋白降解,引起肌肉含量和質量下降;同時,ROS與循環中的游離脂肪酸交互作用,引起脂質過氧化,誘發NAFLD[26-28]。

5.4 維生素D缺乏和高氨血癥 美國流行病學研究顯示維生素D缺乏與脂肪肝有明確相關性[29],機體缺乏維生素D時,其抗氧化、抗炎等作用減弱,激活氧化應激反應,損傷肝細胞和增加脂肪生成,導致NAFLD[30]。2020年蘭州大學一項臨床觀察實驗納入3 038例(男性807例,女性2 231例)觀察者,實驗觀察到維生素D水平與總體 NAFLD存在負相關關系(r=-0.048,P=0.007),結果表明缺乏維生素D可增加NAFLD患病率[31]。維生素D可刺激骨骼肌纖維的增殖和分化,維持和改善肌肉力量;同時抑制肌肉生長抑制素的表達,防止肌肉損失[32]。因此,缺乏維生素D可導致NAFLD和肌少癥的發生。

最新研究發現NASH患者血氨水平和肝組織中的氨水平明顯升高,在NAFLD早期階段也觀察到血氨水平的升高[33]。一項高膽固醇、高脂肪飲食誘導的NAFLD小鼠實驗觀察到尿素循環酶的表達和活性降低,出現高氨血癥、肝星狀細胞活化和促纖維化標志物的基因表達增加,結果表明高氨血癥可激活肝星狀細胞,促進肝纖維化的進展[34]。在慢性肝臟疾病中,骨骼肌對氨的吸收被認為是一種保護機制,但氨積累過多可引起線粒體功能紊亂、骨骼肌自噬和肌肉生長抑制素表達增加,蛋白合成減少和分解增加等,最終誘發肌少癥[35]。

6 肌少癥和NAFLD的治療

6.1 運動與飲食 目前,改變飲食和加強運動仍是治療NAFLD的一線干預措施。多項臨床試驗表明,有氧運動和抗阻運動可以顯著降低體重,從而減少肝臟脂肪,逆轉疾病進展[36]。低碳水化合物攝入及限制果糖攝入等可提高NAFLD患者胰島素敏感性,扭轉NAFLD[37];運動還能有效促進肌肉蛋白的合成,從而增加肌肉質量和含量,改善肌少癥[38]。另外,研究證實增加蛋白質的攝入并限制熱量,能提高骨骼肌蛋白的合成,提高肌肉質量和質量,減少肌少癥的發病[39]。

6.2 補充維生素D 維生素D是一種類固醇激素,能夠維持骨骼穩態,促進骨骼肌蛋白合成。已有研究證實補充維生素D可通過緩解炎癥、調節轉化生長因子β水平、改善胰島素抵抗、維持自噬、影響脂質因子分泌等途徑改善NAFLD和肌少癥[40]。這可成為治療NAFLD 和肌少癥的一種輔助手段。

6.3 西藥治療 目前臨床上治療NAFLD和肌少癥并無針對性藥物,NAFLD的治療也多選用改善代謝以及抗炎保肝藥物,而肌少癥則暫無有效治療藥物[30];臨床上多用改善胰島素抵抗、減少機體炎癥、抗氧化等方式治療二者,但療效并不理想,藥物治療有待深入研究。

7 中醫對肌少癥和NAFLD的認識

NAFLD和肌少癥無明確相對應的中醫病名,但根據相似的臨床表現,中醫將NAFLD歸屬于“肝積”“肝癖”“脅痛”“積聚”等范疇,肌少癥則歸屬于“虛勞”“痿證”等范疇。根據各醫家的認識,多數認為NAFLD的主要病機是脾虛肝郁,以脾虛為發病關鍵,脾虛失運,肝暢達失常,氣血津液運行不暢,導致痰濕等瘀阻于肝絡,進一步影響肝脾腎的功能,加重病情,因此治療上多強調從脾論治[41]。《太平圣惠方》曰：“脾胃者,水谷之精,化為氣血,氣血充盛,營衛流通,潤養身形,榮于肌肉也。”可見脾胃失和、氣血虧虛與肌少癥的發病密切相關,以痿證為例,中醫認為“治痿獨取陽明”,因此從脾胃論治在該病治療中起重要作用[42]。

8 從脾論治肌少癥和NAFLD

中醫藥在NAFLD和肌少癥的治療方面展現了獨特優勢,取得良好的成效。臨床實踐中,在NAFLD的中醫治療中,醫家重視從脾論治,比如茹清靜教授善用四君子湯為基礎方臨證加減健脾益氣,藥理研究表明四君子湯能有效調節胃腸功能、抗氧化、調節機體免疫等[43,44]。肌少癥的中醫治療同樣以脾胃論治為主,梁清月等[45]運用八珍湯加減聯合營養支持治療肌少癥,研究顯示實驗組患者總效率高于對照組(95.2%vs69.6%,P<0.01),結果表明健脾益氣、補益氣血能夠顯著改善肌力、肌量,緩解肌少癥癥狀。總之,在中醫治療方面,我們要重視脾胃,并且兼顧其他臟腑,正確運用整體觀念和辨證論治。

綜上,NAFLD人群肌少癥的發病率逐漸增高,肌少癥促使NAFLD向肝纖維化進展,增加其死亡率,對后續NAFLD治療帶來巨大醫療壓力。加強飲食、運動的宣傳教育至關重要,建議為患者制定長期持續的鍛煉計劃與健康的飲食食譜。另外,目前西醫藥物治療該病療效一般,而中醫藥結合傳統推拿、針灸、中醫運動等療法為患者提供更多治療手段。