肺泡氣一氧化氮聯合呼出氣一氧化氮對支氣管哮喘的診斷價值

柴 靜

天津市薊州區人民醫院呼吸消化科 (天津 薊州 301900)

支氣管哮喘的診斷依據除典型的臨床癥狀及體征外，主要依靠肺功能檢查，但肺功能檢查并不能評估氣道炎癥水平及部位。FeNO作為公認的氣道嗜酸性炎癥標志物，在哮喘患者中明顯升高[2]，其主要反映大氣道炎癥[3]，CaNO是可作為評估小氣道炎癥的標志物，反應外周小氣道及肺泡組織炎癥[4]，但其臨床價值尚存在爭議。本研究旨在通過對可疑哮喘患者進行CaNO、FeNO水平測定、肺功能檢查等手段，結合受試者工作曲線 (receiver operating characteristic,(ROC) curves)評估CaNO聯合FeNO 檢測是否能提高對哮喘的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象2021年3月至11月份天津市薊州區人民醫院呼吸科就診的有反復發作性喘息、咳嗽、胸悶、等癥狀的可疑支氣管哮喘患者共74例。

納入標準：性別不限，年齡18-70歲；能夠配合CaNO、FeNO及肺功能檢查。排除標準：正在應用糖皮質激素治療的患者；對上述檢查不能配合的患者；吸煙的患者。

1.2 檢測方法

1.2.1 CaNO、FeNO檢測 必須在肺功能測定前進行，采用呼出氣一氧化氮分析儀進行檢測(尚沃生物科技有限公司，中國無錫)，設置FeNO呼氣流速為50mL/s，CaNO呼氣流速為200mL/s。檢查前1小時內不能吸煙，不能做劇烈的體力運動。2小時內不能進食如動物內臟、菠菜等含氮豐富的食物；不能飲酒以及含有咖啡因的飲料。由專業人員嚴格按照說明書進行操作，結果以ppb(1ppb=1×10-9mol/L)表示。

1.2.2 肺功能 (1)支氣管舒張試驗：采用肺功能檢測儀進行檢測(耶格，德國)：讀取第一秒用力呼氣容積(percentage of forced expiratory volume in first second，FEV1)，重復三次，取最佳值。然后吸入萬托林(硫酸沙丁胺醇)200μg，15min以后再次檢測FEV1。舒張試驗陽性標準為：FEV1% 較用藥前提高15%且絕對值增加200mL以上。(2)最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF)：采用峰流速儀檢測(百瑞有限公司，德國)。讀取PEF值，若晝夜PEF變異率≧20%，判斷為氣流受限可逆，符合支氣管哮喘特點。

1.3 統計方法數據分析采用 SPSS 19.0 統計軟件，計數資料采用卡方檢驗；計量資料以(±s)表示，比較采用T檢驗；診斷價值采用ROC曲線分析，P＜0.05判斷為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料比較共納入研究對象74例，根據2016年中國支氣管哮喘防治指南提出的診斷標準鑒別后分組如下：哮喘組患者41例，男19例，女22例，平均年齡(36.39±15.25)歲；非哮喘組患者33例，男14例，女19例，平均年齡 (41.88±14.33) 歲，兩組性別構成、年齡無明顯差異，P＞0.05，哮喘組CaNO、FeNO值均高于非哮喘組，差異顯著，P＜0.05，結果見表1。

表1 兩組患者各觀察指標比較

2.2 CaNO和FeNO聯合檢測對支氣管哮喘的診斷價值以7.56ppb為臨界點，CaNO 診斷哮喘的敏感度為75.6%，特異度為72.7%，ROC曲線下面積為0.821，95%可信區間(0.726，0.916)。將FeNO＞32.5ppb定義為哮喘的診斷標準時敏感度為78%，特異度為75.8%，ROC曲線下面積為0.862，95%可信區間(0.781，0.943)。采用二者聯合檢測時，計算出敏感度為80.5%，特異度為81.8%，ROC曲線下面積為0.899，95%可信區間(0.832，0.967)。相比單獨檢測敏感度和特異度均有提高。結果見圖1。

3 討 論

支氣管哮喘需要長期規范化治療和控制管理，因此早期診斷尤為重要。但部分患者的臨床表現缺乏特異性，且由于小氣道對氣流產生的阻力不足氣道總阻力的1/5，當小氣道發生病變時通氣功能變化并不明顯，所以哮喘早期進行肺功能檢測可能因通氣功能正常導致漏診[5]，因此直接對氣道炎癥進行檢測對哮喘的診斷更有意義。

內源性一氧化氮是機體通過一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)作用于底物L-精氨酸而合成的一種生物調節因子。NOS在機體細胞內廣泛存在，包括誘導型(indueible nitric oxide syllthase, iNOS)、神經型和內皮型三種[6]，其中iNOS主要表達于肺泡巨噬細胞、氣道上皮細胞等，是合成內源性一氧化氮的主要亞型。iNOS受炎癥刺激后表達明顯活躍，一氧化氮合成增加，進一步參與機體炎癥反應。

由于FeNO多來源于大氣道上皮細胞[7]，主要反應中央大氣道炎癥水平，現已廣泛應用于哮喘患者的診斷及治療監測，但關于FeNO診斷哮喘的臨界值尚無統一標準。我國劉春濤教授[8]等研究發現以36.5ppb為閾值，FeNO對診斷支氣管哮喘的敏感度為92.7%，特異度為83.3%。蔣萍[9]等研究認為FeNO≥32.5ppb時診斷支氣管哮喘的敏感度為82.7%，特異度為87.9。但本研究結果發現同樣以FeNO≥32.5ppb為標準，敏感性僅為78%，特異性為75.8%，均與上述研究結果有較大差異。分析原因可能與以下幾個方面有關：患者進行檢查時的配合程度、儀器的狀態、型號；檢測員檢測技術等。

有研究表明CaNO與反映小氣道功能的25%、50%、75%肺活量時的最大呼氣流速占預計值百分比及用力呼氣中期流速占預計值百分比呈負相關[9]，證明CaNO可評估小氣道功能。國內目前有關CaNO對于支氣管哮喘診斷價值的研究較少，陳文麗等[10]研究顯示哮喘組患者CaNO明顯高于非哮喘患者，且CaNO與FeNO呈正相關，哮喘患者CaNO截斷值為10.6ppb。許重英[11]等研究顯示以7.15ppb為閾值，CaNO對診斷支氣管哮喘的敏感度為72.1%，特異性為70.2%。本研究中，哮喘組CaNO、FeNO水平較非哮喘組均明顯升高，以CaNO值7.56ppb為閾值，診斷支氣管哮喘的敏感度為75.6%，特異度為72.7%，以FeNO值32.5ppb為閾值，敏感度為78%，特異度為75.8%。兩者單獨檢測對哮喘診斷效能相似，提示當具有典型支氣管哮喘臨床表現的患者肺功能檢查及FeNO檢測不支持哮喘診斷時，可聯合檢測CaNO，如CaNO值升高，亦可考慮為哮喘。

本研究同時發現，C a N O、F e N O 聯合檢測敏感度為80.5%，特異度為81.8%，ROC曲線下面積為0.899，相比單獨檢測差異顯著(P＜0.05)。提示聯合檢測效能高于單獨檢測，對支氣管哮喘的診斷價值更高。且有學者研究發現[12]，在初始治療前低FeNO(≤50ppd)哮喘患者中，CaNO水平升高的患者在應用吸入性糖皮質激素+長效β2受體激動劑(Inhaled Corticosteroids+Long-acting β2 Receptor Agonist，ICS+LABA)治療后臨床癥狀及部分肺功能指標較CaNO水平正常的患者改善的更為明顯，提示CaNO水平升高可作為低FeNO哮喘患者在ICS+LABA治療中能否獲益的預測因子。

綜上所述，小氣道病變同樣可導致呼吸氣流受限[13]進而誘發哮喘，FeNO和CaNO檢測可分別作為大氣道和外周小氣道的炎癥指標，二者升高有助于指導哮喘的診斷，且聯合檢測診斷效能更高。