枸櫞酸咖啡因聯合無創間歇正壓通氣治療早產兒呼吸暫停的臨床研究

王 威 劉雨露

1.商丘市中心醫院 兒科 (河南 商丘 476000)

2.商丘市第一人民醫院新生兒科 (河南 商丘 476000)

早產兒呼吸暫停(apnea of prematurity，AOP)大多是原發性的，屬于一種常見的早產兒呼吸系統疾病，也是導致早產兒病死的首要原因[1]。既往臨床治療AOP以黃嘌呤類藥物、正壓通氣等綜合治療為主，其中枸櫞酸咖啡因作為目前治療AOP的首選黃嘌呤類藥物，已逐漸取代氨茶堿[2]。傳統機械通氣雖可快速直接的改善AOP患者缺氧癥狀，但并發癥較多，容易增加肺部損傷程度[3]。因此，為避免機械通氣帶來的并發癥損害患兒機體，無創通氣技術已成為治療AOP的主要措施。目前臨床無創通氣模式主要有經鼻持續氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)和經鼻間歇正壓通氣(nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)，然而不同的無創通氣模式應用于AOP治療中的效果也不盡相同。鑒于此，本研究將重點比較NCPAP和NIPPV分別與枸櫞酸咖啡因聯用于AOP中的效果。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性納入2020年7月至2022年6月醫院接收的AOP患兒共82例，患兒家屬均簽署知情同意書。

納入標準：AOP符合《實用新生兒學》[4]中診斷標準，且經臨床表現、實驗室檢查等確診；于本院出生，且出生后30min內轉入新生兒重癥監護病房接受救治；胎齡＜37周，且體重＜2500g；患兒家屬依從性較好。排除標準：繼發性AOP；合并先天性心臟病、肺炎等；合并早產兒呼吸窘迫綜合征；需立即行機械通氣；呼吸道發育畸形患兒；患兒家屬依從性較差。剔除標準：治療期間患兒病死。

用計算機程序生成隨機數，將隨機數字放入密封、不透光的信封中，并在信封上貼上編號，患兒按照編號順序打開信封，將患兒分成A組和B組各41例。A組中母親分娩方式：順產34例，剖宮產7例；胎齡28-36周，平均胎齡(32.14±1.26)周；男21例，女20例；5min Apgar評分[5]4～8分，平均(6.12±0.76)分。B組中母親分娩方式：順產35例，剖宮產6例；胎齡27～36周，平均胎齡(32.09±1.24)周；男22例，女19例；5分鐘Apgar評分4～8分，平均(6.09±0.75)分。對比兩組基線資料(P＞0.05)，有可比性。

1.2 方法全部患兒均送至新生兒重癥監護病房，給予暖箱中保暖，并進行心電監護、營養支持等，患兒發作時給予托背、彈足底等物理刺激以緩解。

A組在常規治療上給予NCPAP聯合枸櫞酸咖啡因治療。采用枸櫞酸咖啡因注射液(成都苑東生物制藥股份有限公司 ，國藥準字H20213272，規格：1mL∶20mg)，第一次劑量給予20mg/kg，20min內靜脈滴注，24h后給予5mg/kg劑量維持，1次/d，療程5～7d。NCPAP步驟如下：采用德國德爾格Babylog 8000型號呼吸機，選擇合適的鼻塞型號，采用雙鼻塞密閉環路方式治療，參數設置為呼氣末正壓4-6cmH2O，吸入氧濃度21%-30%，當參數呼氣末正壓＜4cmH2O，吸入氧濃度＜21%時可撤機。

B組在常規治療上給予NIPPV聯合枸櫞酸咖啡因治療。枸櫞酸咖啡因用法用量同A組。NIPPV步驟如下：采用科曼NV8型號呼吸機，選擇合適的鼻塞型號，采用雙鼻塞密閉環路方式治療，持續向氣道增加一定的正壓力，設置參數為吸氣峰壓20～25cnH2O，呼氣末正壓4～6cmH2O，吸氣時間0.35～0.45s，呼吸頻率20-60次/min，吸入氧濃度30%～50%。當參數呼吸頻率＜20次/min，平均氣道壓＜8cmH2O，吸入氧濃度＜30%時可逐漸撤機。

治療期間時刻關注患兒生命體征，針對治療過程中病情惡化的患兒及時給予機械通氣治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 主要結局指標 (1)治療有效率：依據文獻4中標準評估兩組治療有效率。治療24h內呼吸暫停次數＜2次/d，連續48h內未復發，且成功撤機為治療有效，反之為治療無效；(2)病情恢復情況：記錄兩組患兒無創通氣時間、癥狀消失時間及住院時間。

1.3.2 次要結局指標 (1)血氣分析指標：抽取全部患兒治療前、治療24h時2ml橈動脈血，用深圳市理邦精密儀器股份有限公司生產的 i15 型號的血氣分析儀檢測動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)；(2)氧合指數(oxygenation index，OI)：記錄兩組治療前、治療12h、治療24h時OI，OI=動脈血氧分壓/吸入氧濃度。

1.3.3 安全性評估 記錄兩組治療期間不良事件發生情況，包括鼻損傷、腹脹、支氣管肺發育不良、呼吸機相關性肺炎等。

1.4 統計學方法以SPSS 25.0分析數據，計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布的以(±s)表示，以t檢驗，多時點以重復度量方差分析檢驗；計數資料用n(%)表示，以χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療有效率A組治療有效31例，無效10例，治療有效率為75.61%(31/41)；B組治療有效38例，無效3例，治療有效率為92.68%(38/41)。對比兩組治療有效率，B組更高(χ2=4.479，P=0.034)。

2.2 病情恢復情況對比組間無創通氣時間、癥狀消失時間，B組更短(P＜0.05)。兩組間住院時間比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。如表示1所示。

表1 病情恢復情況比較

2.3 血氣分析指標兩組治療前PaO2、PaCO2水平對比，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療24h，兩組PaO2水平升高，PaCO2水平降低，且B組PaO2水平高于A組，PaCO2水平低于A組(P＜0.05)。如表2所示。

表2 血氣分析指標比較(mmg)

表2 血氣分析指標比較(mmg)

注：與同組治療前同指標對比，aP＜0.05；

時間 組別 例數 PaO2 PaCO2治療前 A組 41 44.25±4.67 57.28±5.72 B組 41 43.69±4.59 56.67±5.64 t - 0.548 0.486 P - 0.586 0.628治療24h A組 41 64.68±6.45a 46.18±4.57a B組 41 72.44±7.04a 41.25±4.11a t - 5.214 5.135 P - ＜0.001 ＜0.001

2.4 OI兩組治療前OI水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療24h兩組OI水平高于治療12h、治療前，治療12h兩組OI水平高于治療前，且B組治療24h、12h水平均高于A組(P＜0.05)。如表3所示。

表3 OI比較(mm)

表3 OI比較(mm)

組別 例數 治療前 治療12h 治療24h A組 41 148.38±14.62 189.62±18.85 243.25±24.32 B組 41 147.42±14.55 223.45±22.19 262.09±26.15 F組間P組間 55.099 ＜0.001 F時點P時點 479.869 ＜0.001 F組間·時點P組間·時點 13.249 ＜0.001

2.5 不良事件治療期間，A組鼻損傷3例，腹脹9例，支氣管肺發育不良4例，呼吸機相關性肺炎4例，共發生不良事件20例，發生率為48.78%(20/41)；B組鼻損傷2例，腹脹4例，支氣管肺發育不良2例，呼吸機相關性肺炎2例，共發生不良事件10例，發生率為24.39%(10/41)；B組不良事件發生率低于A組(χ2=5.256，P=0.022)。

3 討 論

有研究表明，胎齡越小的早產兒發生AOP的風險更大[6]。AOP如不及時治療，容易導致心動過緩、低氧血癥、呼吸衰竭，損害患兒神經發育系統，導致一系列后遺癥，甚至增加病死風險。目前臨床除了藥物治療、物理刺激外，應用無創呼吸支持治療AOP一直是臨床關注的重點。早期給予有效的無創呼吸支持不僅能夠改善AOP患兒通氣功能，還可能減少機械通氣的使用，緩解患兒病情，降低致殘率和致死率[7]。目前，臨床無創呼吸支持多采用NCPAP和NIPPV兩種方式，但關于兩種方式聯合枸櫞酸咖啡因治療AOP的報道尚不多見。因此，本研究將進一步比較NCPAP和NIPPV聯合枸櫞酸咖啡因治療AOP的臨床效果。

PaO2可評估缺氧情況，PaCO2可判斷通氣狀況，OI可衡量氣道氧合能力程度，三者常作為臨床反映呼吸功能的重要指標[8]。本研究結果顯示，B組PaO2高于A組，PaCO2水平低于A組，且B組治療24h、12h水平均高于A組，說明相較于NCPAP，NIPPV聯合枸櫞酸咖啡因治療AOP可改善血氣分析指標和OI水平。分析原因在于，NIPPV基于NCPAP的技術上給予一定頻率的間歇正壓，促使咽部壓力出現間隙升高，繼而使上呼吸道壓力得以增加，激發患兒自主呼吸能力，提高PaO2，促進肺泡二氧化碳排出，降低二氧化碳潴留，改善OI[9]。同時枸櫞酸咖啡因能夠迅速的滲入腦脊液中，增強呼吸中樞作用，還能夠提高患兒膈肌的收縮力，增強患兒心臟輸出量和與氧結合能力[10]。

本研究還顯示，兩組治療有效率比較，B組更高，且B組無創通氣時間、癥狀消失時間均短于A組，說明相較于NCPAP，NIPPV聯合枸櫞酸咖啡因應用于AOP患兒中效果更好，可縮短無創通氣時間及癥狀消失時間。分析原因在于，由于部分AOP患兒自主呼吸能力降低，呼吸暫停次數較頻繁，NCPAP難以有效提高必需的呼吸支持。而NIPPV不管患兒有無自主呼吸，都可以通過事先按照設置的頻率、壓力等輔助患兒進行通氣，激發患兒自主呼吸運動，起到強效的呼吸支持作用，使得氣體能夠更有效地到達患兒肺部，增加氣體交換率，改善患兒的肺容量，從而更有效地改善患兒的通氣功能[11]。

此外，本研究對比兩組不良事件發生率，B組低于A組，說明相較于NCPAP，枸櫞酸咖啡因聯合NIPPV治療AOP不良事件發生率低。分析原因可能為，NIPPV可提供更加穩定的氣道壓力，緩解呼吸肌的疲勞；同時枸櫞酸咖啡因還有助于減少呼吸機使用時間，二者聯合能發揮協同作用，減少不良事件的發生[12]。然而NIPPV臨床使用中仍需注意，任何一種無創通氣目前都無法完全取代有創機械通氣，當AOP患兒出現明顯呼吸衰竭時，仍需及時轉為機械通氣治療，以免延誤治療。

綜上所述，相較于NCPAP，枸櫞酸咖啡因聯合NIPPV治療AOP效果好，可縮短癥狀消失時間和無創通氣時間，改善血氣分析指標和OI水平，且不良事件發生率低。