阿帕替尼聯合TACE術治療原發性肝癌患者的療效評價

周連杰 張懷亮 張 麗 韓麗娜

開封市腫瘤醫院 介入放射科 (河南 開封 475000)

原發性肝癌是一種高發性惡性腫瘤，主要發生于肝細胞或肝內的膽管細胞，每年新發病例占全球一半以上，但因為初期表現并不明顯，多數患者確診時已發展為中晚期、晚期，病死率極高，嚴重威脅患者生命安全[1]。目前肝動脈經導管動脈栓塞化療(TACE)是治療晚期原發性肝癌的有效方法，但存在無法根治、多次復發、長期療效不高等問題，給患者帶來很大的困擾[2]。阿帕替尼是一種小分子型的多靶點靶向藥物，能夠有效對腫瘤組織的構建過程進行抑制，同時可阻礙腫瘤部位的血管形成，進而達到一定的抗腫瘤目的，臨床上主要將其用于治療胃腺癌、肝細胞癌等病癥[3]。近年來以阿帕替尼為主要藥物的抗癌治療方案受到臨床的廣泛關注。本研究主要探討阿帕替尼聯合TACE術治療原發性肝癌的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究已經由院內所設置的醫學倫理委員會部門審批。回顧性分析本院2017年1月至2019年1月收治的102例原發性肝癌患者的臨床資料，根據不同的治療方法將其分為對照組(51例)和觀察組(51例)。對照組：男29例，女22例，年齡46～71歲，平均(60.98±4.88)歲；體重指數18～24kg/m2，平均體重指數(22.13±1.38)kg/m2。觀察組：男30例，女21例，年齡45～72歲，平均(62.08±4.52)歲；體重指數18～24kg/m2，平均體重指數(21.93±1.24)kg/m2。對兩組以上所描述的基線資料使用統計學軟件進行比較后可發現，P＞0.05，提示其數據差異在無統計學意義，故兩組可進行后續比較。納入標準：符合《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[4]中診斷標準者；預計生存時間＞3個月者；精神狀態與語言溝通能力正常者等。排除標準：嚴重肝、心功能障礙者；凝血功能失調者；心腦血管疾病者；中途放棄研究或隨訪脫落者等。

1.2 方法對照組行TACE治療，以改良Selding er技術經皮股動脈穿刺造影插管方式，在DS引導下進行腹腔內干動脈、經皮腸系膜動脈下腔上門和動脈血管造影等超聲檢查，精確判斷兩組患者腫瘤部位、大小、數量與分布狀態等臨床影像信息，隨后將導管放入兩組患者的腦供氧動脈血管腔壁中，向導管及其導管口內分別均勻滴注射奧沙利鉑50mg、5-氟尿喀啶1000mg，8.0%碘化油10～20mL制成的混合乳化物進行栓塞，術中可根據腫瘤情況，選擇性添加明膠海綿，以確保供血動脈栓塞滿意。術后給予常規的抗炎保肝等對癥治療。觀察組在對照組基礎上，聯合阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格：250mg/片)口服治療，術后第1d開始500mg/次，1次/d；用藥期間，患者若出現嚴重的不良反應時可適當減少用量至250mg/d，癥狀緩解之后可逐漸恢復至原劑量；治療3個月后來院復查，根據客觀緩解率調整治療方案或用藥劑量。兩組患者均以4周為1個周期，持續治療3個周期，并隨訪3年。

1.3 觀察指標(1)客觀緩解率：統計兩組患者治療后的客觀緩解率。完全緩解：經CT掃描圖像顯示病灶組織完全壞死；部分緩解：經CT掃描圖像顯示病灶組織壞死范圍縮小＞80%；病情穩定：經CT掃描圖像顯示病灶組織壞死范圍縮小50～79%，且經觀察短期病灶無進展；進展：經CT掃描圖像顯示出現新病灶或病灶增大。客觀緩解率=完全緩解率+部分緩解率+病情穩定率。(2)血清腫瘤標志物：甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)。分別在治療前和治療后，采集兩組空腹靜脈血4mL，待其凝固后，進行離心(轉速：3000r/min，時間：10min)，而后得到血清，采用全自動化學發光免疫分析儀檢測血清AFP、CEA水平。(3)肝功能評價指標：使用丙氨酸底物法，將丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)試劑盒(生產廠家：北京九強生物技術有限公司，編號：20162400544)嚴格按照說明書處理后進行ALT檢測；采用磁微粒化學發光法，將血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)試劑盒(生產廠家：鄭州安圖生物工程股份有限公司，編號：20153400055)嚴格按照說明處理后測定AFP；使用改良JENDRASSIK-GROF微板法，嚴格按照說明書將總膽紅素(total bilirubin，TBIL)檢測試劑盒(生產廠家：北京九強生物技術有限公司，編號：20020023)處理后測定TBIL值。(4)無進展生存時間、生存率。統計兩組治療后的無進展生存時間與隨訪3年后的生存率。

1.4 統計學方法數據進行計算與分析的軟件為SPSS 21.0。計量資料用t進行檢驗以(±s)表示，計數資料用χ2進行檢驗以[例(%)]表示，經計算，P＜0.05，提示其數據差異在統計學研究中，有意義。

2 結 果

2.1 客觀緩解率治療后，觀察組患者的客觀緩解率82.35%較對照組的47.06%相比，更高(P＜0.05)，見表1。

表1 客觀緩解率[例(%)]

2.2 血清腫瘤標志物水平相較于治療前，治療后兩組患者血清AFP、CEA水平均降低，且較對照組相比，觀察組更低(均P＜0.05)，見表2。

表2 血清腫瘤標志物水平

2.3 肝功能相較于治療前，治療后兩組患者血清TB、ALT水平均升高(均P＜0.05)，組間差異沒有統計學意義(均P＞0.05)，見表3。

表3 肝功能

2.4 無進展生存時間、生存率治療后，對照組無進展生存時間(6.32±1.15)個月，觀察組為(6.37±1.12)個月，兩組比較差異無統計學意義(t=0.222，P＞0.05)；隨訪3年后，觀察組生存率94.12%(48/51)高于對照組的78.43%(40/51)(χ2=5.299，P＜0.05)。

3 討 論

原發性肝癌多發于過量飲酒、感染肝炎病毒、肝癌家族史等人群，且近年來其發病率逐年升高，嚴重威脅患者的生命健康。由于早期癥狀較輕，患者并不重視，因此往往錯過最佳治療時間。TACE能夠阻斷腫瘤供血，并持續釋放較高濃度的化療藥物，進而抑制腫瘤組織的生長，但在治療過程中會影響患者的肝功能，常出現腹瀉、發熱、食欲不佳等綜合征，總體治療效果不佳[5]。

阿帕替尼具有高度選擇性的特點，可通過抑制腫瘤新生血管組織的生成而發揮一定的抗腫瘤作用，同時能夠有效避開其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應，可用于原發性肝癌的綜合治療，利于降低腫瘤微血管密度，進而抑制腫瘤生長，提升其緩解率，減輕患者病情[6-7]。TB和ALT水平是反映肝功能的標志物，與治療前相比，治療后兩組患者的TB和ALT水平均升高，說明TACE術會對患者的肝功能造成一定損傷，觀察組略低于對照組，說明阿帕替尼可起到改善機體肝功能的作用。另外，進入機體循環的阿帕替尼主要經由肝酶分解代謝，部分晚期患者肝臟儲備功能較差，體內阿帕替尼的代謝過程可受到一定影響，進而對不良反應的耐受程度有所欠缺。臨床上可根據患者的實際情況為其制定最佳的個體化治療方案，從中小劑量開始進行治療，減輕患者的不良反應，提升用藥依從性。本研究結果顯示：治療后組間的TB和ALT水平無顯著差異，觀察組的客觀緩解率高于對照組，提示阿帕替尼聯合TACE術可有效提高原發性肝癌患者的客觀緩解率、無進展生存率，改善肝功能，與楊慶等[8]研究一致。

血清中的腫瘤標志物水平變化與惡性腫瘤細胞增殖有較為密切的關系，其能夠對肝癌組織的特異性及惡性程度進行有效判斷。AFP主要存在于胚胎組織中，其在一般機體組織中的濃度相對較低，但癌癥細胞的活化能夠產生大量的AFP，并隨著病變組織逐漸生長，在一般惡性腫瘤組織中的水平相對較高；CEA是腫瘤指標的一種，若其水平持續升高表明腫瘤細胞活性增強，可以作為一些腫瘤預后和復發評估的指標之一[9]。阿帕替尼能夠糾正腫瘤細胞因子、刺激因子及血管內皮生長因子的異常分泌與表達，調控多項凋亡促進基因與凋亡抑制基因的表達，穩定病灶周圍的代償性側支循環，進而降低腫瘤病灶的復發、轉移概率，利于患者的預后恢復。本研究結果顯示，治療后觀察組的血清AFP、CEA水平均低于對照組，無進展生存率高于對照組，提示阿帕替尼聯合TACE術可有效穩定原發性肝癌患者各項血清腫瘤標志物水平，提高生存質量，與趙凱等[10]研究一致。

綜上所述，阿帕替尼聯合TACE術治療原發性肝癌可有效緩解患者的病情，提高生存機率，穩定各項血清腫瘤標志物水平，改善肝功能。