國外保健食品類似產品的不良反應管理現狀分析

王婷，蘇怡，何錦怡，李竹

上海市疾病預防控制中心（上海 200336）

保健食品在我國法規層面隸屬于食品范疇，是具有調節機體功能、預防慢性病、促進健康作用的一種特殊食品[1]。考慮到保健食品原料質量良莠不齊、基源繁多且品種雜亂[2]、食用人群個體差異較大等因素，當保健食品食用量、食用方法不當，人群適用限制或保健食品本身存在安全風險影響均有可能導致人群食用后產生不良反應。我國保健食品上市后，行業主管部門、企業均未有序開展跟蹤評價，食用保健食品后是否出現不良反應及不良反應的發生現狀仍處于未知狀態。知網、PubMed公開發表的我國保健食品不良反應文獻研究極少，其中1項對武漢市1 530名保健食品消費者的調查研究顯示[3]，有10.29%的服用對象出現過至少1種以上的不良反應，主要是惡心、煩躁和失眠等癥狀。然而，來源單一、范圍局限的不良反應結果數據無法全面正確地判定保健食品的真實安全性。

在新冠感染肆虐之際，保健食品銷量激增，消費人群范圍擴大且需求更加多樣化[4]，食用保健食品后是否發生不良反應成為關注重點。不良反應的報告和分析是發現保健食品相關問題、提高食用安全性的重要方法，國外多個國家對保健食品類似產品的不良反應報告和分析具有長期經驗。因此，主要對國外保健食品類似產品的不良反應管理現狀進行總結和分析，以了解我國保健食品在不良反應管理方面的不足以及與國外的差距，旨在為完善我國保健食品管理體系提供參考。

1 美國膳食補充劑的不良反應管理

美國與我國保健食品類似的產品主要是膳食補充劑，屬于食品的管理范疇，主管機構為美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）。FDA下屬的食品安全與應用營養中心（Center for Food Safety and Applied Nutrition，CFSAN）負責食品監管工作，膳食補充劑安全相關的法規及政策則由該中心負責。

在美國，FDA無權批準膳食補充劑在上市前的安全性和有效性，在大多數情況下，膳食補充劑公司可以在不通知FDA的情況下合法地將膳食補充劑引入市場，因此膳食補充劑產品在上市前無需獲得FDA許可，而是由生廠商對產品安全性負責，只在產品使用新的膳食成分時才需提供安全性資料以備案。美國較為寬松的上市條件使得上市后的監管成為重點[5]，因此FDA積極收集產品上市后的安全性信息，這些信息有助于FDA評估已上市產品的安全性，識別潛在危險產品，以便對具有安全性問題的產品采取相應措施，其中獲取信息的重要來源之一則是不良事件報告。

1.1 膳食補充劑不良事件報告術語[6]

1.1.1 不良事件

任何與食用膳食補充劑相關的不利于健康的事件。

1.1.2 嚴重不良反應事件

導致出現以下結果的事件：①出現死亡、致命性經歷、住院治療、永久性或嚴重殘疾或喪失勞動能力、先天性畸形或出生缺陷；②經醫學判斷需要進行臨床或外科干預來避免上述結果出現的情況。

1.1.3 嚴重不良反應事件報告

當膳食補充劑的制造商、包裝商或分銷商收到與美國膳食補充劑的使用有關的嚴重不良反應事件報告時，必須向FDA提交報告。

1.2 膳食補充劑不良事件報告

膳食補充劑不良事件報告分為強制性報告和自愿報告2類（表1）。

表1 美國膳食補充劑不良事件報告

1.2.1 強制性報告

強制性報告由膳食補充劑標簽上的制造商、包裝商和分銷商向FDA上報。不良事件的強制性上報要求始于2007年12月《膳食補充劑與非處方藥消費者保護法案》的生效，該法案強制性要求膳食補充劑標簽上的制造商、包裝商和分銷商向FDA上報與膳食補充劑有關的“嚴重不良事件”信息。此后，CFSAN依據上述法案發布《行業指南：關于膳食補充劑和非處方藥消費者保護法案要求的膳食補充劑不良事件報告和記錄保存的問答》[7]，用以指導膳食補充劑企業符合法案的規定要求。

1.2.2 自愿報告

其他任何人如衛生專業人員、消費者和患者等均可自愿向FDA或保健食品制造商上報與膳食補充劑有關的不良事件信息。MedWatch是FDA針對衛生專業人員、患者和消費者的醫療產品安全報告計劃，用于接收來自公眾的報告，并在適當時發布FDA監管產品包括膳食補充劑、處方藥和非處方藥等的安全警報[8]。此外，MedWatch也為不同的報告者提供相應的報告表格用以報告膳食補充劑不良事件。

1.3 FDA對不良反應的應對

根據具體情況，FDA采取不同的應對措施，具體見表2。

表2 FDA對不良反應的應對措施[9]

2 加拿大天然健康產品的不良反應管理

加拿大將與我國保健食品定義類似的產品稱為天然健康產品，由加拿大衛生部的下屬機構天然和非處方健康產品局（Natural and Non-prescription Health Products Directorate，NNHPD）負責管理。

天然健康產品在上市前需獲得上市許可，由天然健康產品管理司（Natural Health Products Directorate，NHPD）對申請人提交的產品詳細信息如藥用成分、來源、劑量、效價、非藥用成分及推薦使用等情況進行審核和評估，產品符合既定的安全性、功效性和質量標準要求將頒發許可證。產品上市后，加拿大衛生部將持續開展上市后監督、廣告監控、新興安全信息文獻和新研究數據審查、不良反應審查、與利益相關者交流產品新信息等上市后的監督管理活動，以確保產品安全、有效和高質量。

天然健康產品上市后的安全信息主要通過監測和審查不良反應報告，以證實某些罕見或嚴重的不良反應，便于加拿大衛生部及時更改該類產品的安全信息，發出公眾警告信息以及撤回市場上的不安全產品。

加拿大警戒計劃[10]是加拿大衛生部針對天然健康產品、處方藥和非處方藥、生物制品等多種健康產品的上市后監測計劃，旨在收集和評估產品的可疑不良反應報告，用以監測產品上市后的安全狀況，確保產品帶來的益處高于健康風險。加拿大衛生部自1965年收集疑似不良反應報告，每天都會收到不良反應報告，包括新的報告和對已提交報告的補充信息。從不同來源獲取的不良反應信息都將被記錄在加拿大警戒數據庫中，信息包括：患者特點、不良反應的性質、可疑的健康產品、同時服用的其他健康產品、病史和實驗室數據、不良反應的處理、患者結果、報告者信息[11]。加拿大天然健康產品的市場許可持有人、衛生專業人員、消費者均可向衛生部上報不良反應信息。

2.1 天然健康產品不良反應術語[12]

不良反應：指為了診斷、治療、預防疾病或改變器官功能而使用任何劑量的天然健康產品所產生的有害和非預期反應。

嚴重不良反應：指使用任何劑量的天然健康產品所產生的如下有害和非預期反應，如需要住院治療或延長現有住院時間，導致先天性畸形、持續或嚴重殘疾或喪失能力，危及生命或導致死亡。

嚴重非預期不良反應：指天然健康產品標簽上所列的風險信息在性質、嚴重程度或發生頻率上未被識別的嚴重不良反應。

病例報告：指與受試者使用天然健康產品有關的所有相關數據的詳細記錄。

2.2 天然健康產品不良反應報告

2.2.1 市場許可持有人

2003年天然和非處方健康產品管理局（NNHPD）發布的《天然健康產品條例》（SOR/2003-196）[12]是加拿大天然健康產品的核心管理法規，其對市場許可持有人（Market Authorization Holders，MAH）上報不良反應報告提出3條要求。（1）MAH應向衛生部提供：加拿大境內發生的與天然健康產品有關的嚴重不良反應病例報告；加拿大境內或境外發生的與天然健康產品有關的嚴重非預期不良反應病例報告。（2）MAH應每年準備和保存1份總結報告，內容涵蓋：在加拿大境內發生的所有不良反應；根據第（1）條要求提供的病例報告所涉及的所有不良反應，這些不良反應是在過去12個月內發生，并且使用的劑量是為了診斷、治療或預防某種疾病，或為了改變人體器官功能。（3）當衛生部審查第（1）條所提供的不良反應病例報告或其他與天然健康產品有關的任何安全數據后，有合理理由認為在推薦的使用條件下該天然健康產品不再安全時，則要求MAH在收到請求之日起30 d內提供：根據第（2）條要求準備的年度總結報告副本；1份對不良反應進行簡明扼要和批判性分析的臨時總結報告，不良反應涵蓋范圍與第（2）條的總結報告相同，不同點是納入病例報告涉及的不良反應是從最近的年度總結報告日期之后發生。

根據條例要求，MAH應提交不良反應的病例報告以及準備和保存總結報告，病例報告收集健康天然產品的不良反應數據信息，總結報告則是對所有已知安全信息的綜合評估，用以在天然健康產品授權后的規定時間間隔內定期更新其在全球范圍的安全概況。為幫助MAH開展相關工作，加拿大衛生部發布相應的指導文件對MAH提供詳細指導。加拿大天然健康產品的不良反應上報要求具體見表3。

表3 加拿大天然健康產品不良反應報告

2.2.2 消費者、患者和衛生專業人員

消費者、患者和衛生專業人員均可自愿上報與天然健康產品有關的任何不良反應信息，具體見表3。加拿大衛生部的上市健康產品局（Marketed Health Products Directorate，MHPD）開發的MedEffect計劃為消費者、患者和衛生專業人員提供報告不良反應、獲取天然健康產品新的安全信息以及學習和理解報告不良反應重要性的途徑[13]。鼓勵消費者、患者與其醫療保健提供者（醫生、護士、藥劑師）合作提交不良反應報告，當雙方對不良反應的意見不同時，雙方意見均應在不良反應報告中體現。

2.3 加拿大衛生部對不良反應的應對

監測天然健康產品的不良反應是識別曾經未被發現、罕見或嚴重不良反應的可行方法，其成功取決于所提交信息的質量、完整性、準確性和及時性。加拿大衛生部通過定期分析加拿大警戒數據庫中的不良反應信息，獲得天然健康產品的潛在安全信號，值得注意的是，所發現的安全信號并不能證明不良反應是使用某種天然健康產品的直接結果，而是引發進一步調查的需要，以確認或證明產品和不良反應之間的聯系[11]。

如果發現任何新的安全問題，加拿大衛生部會立即采取行動，采用最適當的干預措施，如：與公司合作更新產品標簽；向加拿大的公眾和衛生專業人員傳達新的健康風險；在進一步審查之前，對該產品下達“停止銷售”的命令；與加拿大邊境服務局合作，防止不符合規定的產品進口；召回產品；沒收產品；暫停或取消授權或/執照；要求公司建立或修改其風險管理計劃[17]。

3 日本保健功能食品的不良反應管理

日本所有帶功能聲稱的食品均納入“保健功能食品制度”管理，與我國保健食品的范疇類似。保健功能食品包括特定保健用食品、功能標示食品和營養功能食品3個類別，隸屬于大的食品框架下，主管部門是日本消費者廳。保健功能食品的上市采用分類管理方式，即特定保健用食品采用注冊審批方式，主管部門需進行安全性、功效性和法規相符性審查，通過許可后可標示相應功能及特定標志；功能標示食品實行備案管理，要求在上市銷售前60 d向消費者廳提出備案申請；而營養功能食品采用自我認證制度，企業不需要進行單個產品的許可和申報，但需保證符合相關標準的要求且產品標簽不帶有特定的標志。

3.1 保健功能食品的健康受害事例報告

日本對食用保健功能食品后出現不良反應通過健康受害事例信息的收集與報告知曉，《食品衛生法》第8條對健康受害事例的報告流程進行具體介紹[18]。保健功能食品的生產者、銷售者（醫療機構具有信息提供義務）從消費者獲得的健康受害信息報告給各都道府縣，再由各都道府縣上報給厚生勞動省進行收集匯總。每一例健康受害事例需包括信息：報告地區，產品名稱，指定成分的含量，健康受害者信息（年齡、性別等），診斷信息，診斷結果，服用藥，其他信息。

3.2 保健功能食品健康受害事例的應對

日本厚生勞動省針對收到的保健功能食品健康受害事例信息召集藥品食品衛生審議會的專業工作小組開展會議，工作小組將基于所獲得的信息和現有的知識提出意見，進而采取健康提醒、改善指導、禁止銷售等處理措施。為減少健康受害事例的發生及危害發生時防止危害擴大，2002年厚生勞動省醫藥局制定發布《健康食品和無許可醫藥品健康損害防止應對要領》[19]對各都道府縣、厚生勞動省在平時（危害未發生時）和危害發生時分別提出相應應對建議，并提供《關于健康食品等的健康損害受理處理票》模板用以信息收集和記錄。

4 我國保健食品不良反應監管建議

隨著科學的發展，行業主管部門、專家學者等越來越認識到在保健食品注冊許可時對產品本身的安全性評價存在局限性，無法代表在更廣泛人群中使用的安全性[20]，表明收集保健食品上市后的安全性證據極有必要。國際經驗表明，對保健食品類似產品上市后的不良反應信息收集與報告能發現產品潛在安全信號，更大限度掌握產品安全性情況，保障消費者健康。我國在保健食品領域缺乏安全追溯系統的信息約束[21]、對保健食品不良反應的管理也并不完善，存在相關方利益差別、信息不對稱等問題[22]，未形成系統的不良反應信息上報、收集和處理模式。因此，我國需加強保健食品不良反應的監管，亟須考慮開展保健食品上市后不良反應系統性、規范性監管的必要性。對此，提出以下建議：（1）明確保健食品不良反應、不良反應事件界定范圍，便于信息識別與判定；（2）借鑒國外有益實踐經驗，建立符合我國特點的保健食品不良反應報告與學習系統，形成保健食品不良反應事件的上報、分析、反饋的一站式服務平臺；（3）采用保健食品相關方主動上報結合被動收集的方法，以獲取保健食品更加全面真實的安全信息；（4）實現信息共享，提供信息公開及查詢網絡站點，便于保健食品相關方及時獲取信息。