PMM2-先天性糖基化障礙1例報告并文獻復習

孟秋彤 張田 冉霓 楊召川 傅芃 單延春

(1 青島大學附屬醫院兒童保健科,山東 青島 266003; 2 青島市即墨區人民醫院新生兒科)

糖基化是糖和蛋白質或脂質通過酶的催化,形成糖蛋白或者糖脂的生化過程。先天性糖基化障礙(CDG)是一種由于蛋白質或脂質糖基化缺陷導致的罕見先天性遺傳代謝病。目前為止已發現130多種CDG,每型均有獨特的糖基化酶缺陷［1］。大部分CDG為蛋白質和天門冬酰胺結合的N-連接寡聚糖合成異常,稱為N-連接糖基化障礙。由磷酸甘露糖變位酶2(PMM2)的編碼基因突變所致的PMM2缺乏是最常見的N-連接糖基化障礙［2］。PMM2-CDG(OMIM212065)是一種常染色體的隱性遺傳性疾病。目前國內外已報道的PMM2-CDG(又稱CDG-Ia型)患者PMM2基因突變種類有一百余種［3］。本文報道1例,并結合文獻復習如下。

1 臨床資料

1.1 本例患兒臨床資料

患兒,女,3月22 d,因“生后喂養困難、體質量增長不良”就診。患兒母親系孕4產2,患兒足月剖宮產,出生體質量2.60 kg,其父母及8歲哥哥體健。

患兒新生兒期曾因“喂養困難、代謝性酸中毒”住院治療3 d后好轉出院,期間行顱腦MRI檢查未見異常;后因“皮疹、間斷腹瀉、體質量增長不良”多次門診就診。2月齡時因“發熱1 d”于當地醫院兒科住院,期間肝轉氨酶升高:丙氨酸氨基轉移酶(ALT)53 U/L,天冬氨酸氨基轉移酶(AST)45 U/L,腎功能、血糖等指標未見異常,血清氨基酸分析、尿液有機酸檢測未見異常,予抗感染、保肝治療后好轉出院。本次門診就診時患兒家屬拒絕行常規實驗室檢查及影像學檢查,體格檢查示體質量4.45 kg(下,-2.75s),身長56.8 cm(下,-2.18s),頭圍39.4 cm(中,-0.71s),前囟3.5 cm×3.5 cm大小;神志清、反應可,無特殊面容,軀干及四肢皺褶處皮膚散在斑片狀丘疹,心肺腹查體未見異常;四肢肌張力偏低,俯臥抬頭90°持續片刻(約2月齡能力),可抓握,視覺跟隨、應人反應好。經患兒家長同意,采集患兒及父母血標本送北京邁基諾公司行高通量遺傳代謝病panel外顯子測序。

高通量測序分析發現患兒PMM2基因存在純合突變c.634A>G,導致第212號氨基酸由甲硫氨酸變異為纈氨酸(p.M212V),為錯義突變(圖1),患兒確診為PMM2-CDG,家系驗證顯示父母均為雜合攜帶者?；純捍_診后給予喂養和營養指導、保肝及補充甘露糖等支持治療,定期復查肝功能。自6月齡后血生化檢查肝轉氨酶降至正常,但生長遲緩、發育落后始終無改善;1歲后面部前額突出,但肌張力低下逐漸改善;2歲6個月復診時體質量7.95 kg(下,-3.87s),身長為81.1 cm(下,-2.91s),頭圍為46.2 cm(中下,-1.23s);一般情況可,無內斜視,無乳頭內陷,未見臀部脂肪墊,皮膚未見皮疹,心肺腹部查體未見異常,四肢肌張力較前有所恢復。

圖1 患兒及其家長PMM2基因測序結果

1.2 中國知網、萬方、維普及PUBMED數據庫中文獻報道的中國PMM2-CDG患者的臨床特征及基因突變特點

以“先天性糖基化”“先天性糖基化障礙”“先天性糖基化異?！薄癙MM2”“PMM2-CDG”“CDG-Ia”為關鍵詞,檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫及PUBMED自建庫至2023年2月收錄的文獻,中國患者相關文獻共13篇,報道21例中國患者。

1.2.1臨床特征 21例患者中,男5例,女16例。2例成年患者為同胞姐妹,僅表現為卵巢早衰［4］。其余19例患兒均有神經系統受累,表現為發育落后、肌張力異常、小腦發育不全等;90%以上患兒顯示小腦發育不良或萎縮,另有額顳部間隙增寬［5-7］、髓鞘化延遲［6,8］等表現,2例患兒有Dandy-Walker綜合征表現,其顱腦MRI檢查顯示雙側小腦半球萎縮樣改變［6,9］。

營養不良和生長遲緩亦是PMM2-CDG患兒的突出表現,19例患兒中,13例描述了營養和生長狀況,其中12例表現為中-重度營養不良和生長遲緩,給予營養指導和支持治療后,營養狀況有所改善但仍明顯落后于同齡兒。19例患兒有消化系統受累的臨床表現,其中14例表現為肝轉氨酶升高,19例表現為喂養困難,7例表現為慢性腹瀉以及繼發代謝性酸中毒。部分PMM2-CDG患兒可出現特殊面容和外觀,有13例表現為內斜視,3例表現為前額突出,特殊面容隨年齡增長而逐漸明顯。19例患兒出現與脂肪分布異常相關的臨床表現,患兒均出現乳頭內陷,8例表現為臀部上方脂肪墊,該類癥狀可能隨年齡增長逐漸出現。有4例患兒出現心血管系統異常,其中3例為心臟先天畸形(其中房缺1例,室缺1例,卵圓孔未閉1例)［7,10］,1例為擴張型心肌?。?］。6例患兒表現為低糖血癥,3例表現為凝血功能異常,1例患兒嬰兒期出現濕疹樣皮疹。

1.2.2基因突變特點 21例患者基因檢測結果共涉及18種基因變異,以復合雜合變異為主,其中純合變異3種［c.395T>C(p.I132T)、c.634A>G(p.M212V)和c.556G>A(p.G186R)］,均為第一次報道。基因突變共涉及17個變異位點,多數為錯義突變,有3種移碼突變,其中c.395T>C(p.I132T)以及c.430T>C(p.P144L)是我國PMM2患者中較多出現的突變。

2 討 論

CDG是由于各種糖基化相關酶缺陷導致的一組以糖蛋白或糖脂合成障礙為發病機制的罕見遺傳代謝病。PMM2-CDG是CDG中最為常見的類型。全球共報道PMM2-CDG患者900余例,但尚未獲得明確的發病率,有學者報道荷蘭的發病率大約為1/20 000,愛沙尼亞發病率約1/77 000［2］。通過檢索文獻我國共報道PMM2-CDG患者21例。

蛋白或脂類糖基化后廣泛參與體內各類細胞活動和多種代謝過程,因此PMM2-CDG可累及人體多器官及系統,臨床表現廣泛多變,異質性較高,早期診斷較為困難。國內報道的21例患者中,2例成年后診斷的患者僅表現為卵巢早衰［4］,19例患兒則均在1歲內起病,早期多因生長發育遲緩就診,并表現為多系統累及,包括喂養困難、肌張力低下、肝臟的轉氨酶異常、先天性心臟病、皮疹、偏癱等非特異性臨床特征,部分患兒可出現乳頭內陷、臀部脂肪墊等特殊的體表特征［5-12］。對有疑似癥狀的患兒,兒科醫生應考慮此病,積極完善相應血生化檢查、代謝篩查及影像學檢查等,也可通過等電聚焦電泳方法檢測異常糖基化的轉鐵蛋白或檢測成纖維細胞或白細胞的PMM2活性,且必要時仍需進行目標基因測序、全外顯子測序等高通量測序等,以明確診斷、確定致病基因及突變位點［3］。

PMM2基因位于人類染色體16p13.2上,含有8個外顯子,編碼含246個氨基酸的PMM2蛋白,目前在HGMD數據庫中收錄的變異共142種,主要包括錯義和無義突變共113種以及剪切突變12種,其他還包括小的缺失及插入突變、調控序列突變及外顯子8缺失等［3］。本研究所統計的21例患者,共涉及PMM2的17個變異位點和18種基因型。17種PMM2基因突變中,以錯義突變為主,僅3種移碼突變,18種基因型中,以復合雜合突變為主,僅3種純合突變。與全球報道的熱點突變p.R141H(約占60%)不同［3,13］,我國患者中,c.395T>C(p.I132T)和c.430T>C(p.P144L)是出現較多的突變。由此可見,基因型與臨床表型無明顯相關性［3,13］。

PMM2-CDG患兒在新生兒期可出現喂養困難,并繼發代謝性酸中毒,應注意與Prader-Willi綜合征或其他先天代謝性疾病相鑒別。部分患兒嬰兒期出現慢性腹瀉,尤其同時伴有皮疹者,易誤診為過敏性腸炎或先天性免疫缺陷病。隨年齡增長,患兒發育落后和肌張力低下逐漸明顯,應通過詳細個人史、神經系統查體、實驗室檢查及影像學檢查,與其他神經系統疾病相鑒別。CDG患兒具有特征性顱腦影像學表現,即小腦發育不良或萎縮,可作為重要診斷依據。大部分患兒出現肝轉氨酶升高,經保肝治療后肝功能可逐漸恢復正常,應注意與嬰兒肝炎綜合征、藥物性肝損傷等疾病相鑒別。

PMM2-CDG患兒預后不良,生長遲緩和發育落后持續存在。成年患者可存活至70～80歲,并伴有周圍神經病、認知障礙、胸椎側凸及骨質疏松等表現［1,3］。該病目前尚無特效治療方法,以對癥支持治療和康復訓練為主［1-3］。PMM2-CDG的致病機制為PMM2缺乏或活性降低,使得6-磷酸甘露糖無法轉化為1-磷酸甘露糖,從而造成機體無法正常利用甘露糖,因此口服甘露糖治療理論上對PMM2-CDG患者無效。前期臨床研究亦表明,補充甘露糖對PMM2-CDG效果不佳。但TADAY等［14］對20例患者的隨訪研究發現,膳食補充甘露糖1年以上,對改善大部分PMM2-CDG患者的蛋白質糖基化狀況有積極作用。目前研究發現,醛糖還原酶抑制劑依帕司他還可以提高部分基因型(R141H/F119L、R141H/E139K和R141H/N216I以及R141H/F183S)PMM2-CDG患者成纖維細胞的PMM2酶活性［15］。藥物分子伴侶為目的蛋白的底物類似物、受體配基或酶抑制劑等化學小分子,能夠幫助蛋白質正確折疊和糖基化以穩定構象,該療法亦有望治療部分PMM2-CDG患者［1］。體外實驗顯示,嗎啉環寡核苷酸鏈可逆轉PMM2基因的異常轉錄剪接,但此技術仍需進一步的臨床研究［2］。

PMM2-CDG雖是糖基化障礙中最常見的類型,但仍屬罕見的遺傳代謝病,迄今國內僅報道21例病人。大部分患者在嬰幼兒期已經發病,臨床表現涉及多個系統且異質性較高,早期診斷并及時合理治療可改善患兒預后。此病為常染色體隱性遺傳,患兒同胞發病風險較高,早期診斷并確定基因型可為產前診斷和遺傳咨詢提供依據。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會的審核批準(文件號QYFYWZLL27736)。所有試驗過程均遵照《人體醫學研究的倫理準則》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

作者聲明：單延春、張田、楊召川、冉霓、孟秋彤參與了研究設計;單延春、孟秋彤、傅芃參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文,且均聲明不存在利益沖突。