維生素D對骨轉移瘤的抑制作用

馬旭 白俠 王相成

維生素D 是一種脂溶性促激素，在肝臟中代謝為鈣二醇25（OH）D，在腎臟及腎外組織中代謝為其活性形式骨化三醇1，25（OH）2D［1］，并通過血液循環(huán)輸送至靶組織細胞中與骨化三醇與維生素D 受體（VDR）結合，使其具有多種生理功能［2］，汪子偉等［3］的研究表明缺乏維生素D 將導致多系統(tǒng)疾病風險增加。癌癥是患者死亡的主要病因之一，其原因是惡性細胞離開原發(fā)腫瘤部位，并通過轉移擴散至身體其他部位［3］。骨是實體瘤的第三常見轉移部位，作者通過對維生素D 在骨骼系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及抗腫瘤的作用，論述維生素D 對骨轉移瘤的抑制作用。夏晨波等［4］的研究表明骨轉移瘤需進行多學科綜合管理來預防骨轉移引起的并發(fā)癥，因此骨轉移瘤的早期治療與科學評估至關重要。本文將論述不同影像方法在維生素D 治療后骨轉移瘤治療評估中發(fā)揮的作用。

1 維生素D在骨骼系統(tǒng)中的作用

骨組織是高度動態(tài)的，在整個生命周期中不斷重塑［5］。骨轉移瘤的定植影響了正常骨生理，破壞骨內穩(wěn)態(tài)進而影響骨轉換，其結果不僅會導致骨內腫瘤生長，還會使骨完整性喪失，產生破壞性骨折和疼痛［6］。維生素D 能夠通過調節(jié)骨礦化、減少骨轉換和維持骨穩(wěn)態(tài)對病變骨骼產生積極影響，降低骨折發(fā)生率，修復病變骨骼，抑制骨轉移瘤生長。

1.1 維生素D 對骨礦化的影響 骨礦化是一個多相過程，骨吸收完成后，成骨細胞生成類骨并在細胞外基質中完成礦化，形成新骨。維生素D 對成骨細胞的直接作用包括控制細胞外基質蛋白（I 型膠原、骨橋蛋白、骨鈣素、基質Gla 蛋白）的產生，以及對促進劑堿性磷酸酶活性的影響，以提供骨礦化所需的磷酸鹽而促進礦化［7］。其他研究表明，在嚴重低鈣血癥的情況下，維生素D 通過抑制骨礦化維持正常血清鈣水平［8］，另外當骨細胞中長期高水平的維生素D 也可抑制骨礦化。維生素D 不僅可以促進骨礦化修復病骨，也可在發(fā)生過度礦化時產生抑制作用，通過這種微調過程，對成骨性與溶骨性轉移病變產生作用。

1.2 維生素D 對骨轉化的影響 生理性骨轉化過程中，成骨細胞通過合成代謝效應形成骨，破骨細胞通過分解代謝效應吸收骨，兩種活動相互耦合［9］。維生素D 具有直接或間接調節(jié)成骨細胞和破骨細胞增殖、分化和成熟的能力［10］。在成熟的成骨細胞中，維生素D 通過啟動靶基因的轉錄，調節(jié)成骨細胞的分化增加骨形成率，并且維生素D 降低破骨細胞刺激細胞因子、k-B 配體受體激活劑（RANKL）與骨保護素（OPG）的比率來減少破骨細胞的骨吸收［9］。但在不成熟的成骨細胞中，維生素D 增加將升高RANKL/OPG，刺激破骨細胞骨吸收［11］。維生素D 對骨代謝影響具有雙重性，既能促進骨形成又能刺激骨吸收，對轉移性病變的成骨與溶骨反應影響仍需進一步研究。

1.3 維生素D 對骨穩(wěn)態(tài)的影響 維生素D 通過促進腸內鈣吸收、腎臟內鈣重吸收以及從骨骼動員鈣來調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)進而調節(jié)骨穩(wěn)態(tài)。血鈣降低時，負鈣平衡刺激腎中維生素D 活性轉化與甲狀旁腺釋放甲狀旁腺激素（PTH）。PTH 進一步刺激25OHD 轉化為1，25（OH）2D，并促進尿磷，降低血磷。產生的1，25（OH）2D 促進腸道鈣吸收，提高血清鈣，并增加骨中成纖維細胞生長因子23（FGF 23）的釋放。FGF23 通過提高尿磷，促進血磷降低，并減少25OHD 至1，25（OH）2D的轉換，將增加的血鈣恢復為正常的局部血鈣，形成新的平衡。目前，由于對維生素D 在骨骼中發(fā)揮的多效性作用尚未完全理解［11］，更深入地了解維生素D 在骨骼微環(huán)境中的作用，將有助于提高骨轉移瘤的治療效果。

2 維生素D在免疫系統(tǒng)中的作用

非活性維生素D 進入人體，經(jīng)歷兩步羥基化產生活性激素骨化三醇。第一步羥基化是肝臟特有的，第二步發(fā)生在腎臟及腎外組織中。維生素D 的經(jīng)典功能為腎源性骨化三醇調節(jié)鈣磷穩(wěn)態(tài)和控制骨代謝，且腎外組織產生具有旁分泌和自分泌作用的骨化三醇，調節(jié)細胞生長和增殖以及介導免疫系統(tǒng)反應［12］。免疫細胞存在于腫瘤的微環(huán)境中，維生素D 可調節(jié)微環(huán)境中的免疫成分發(fā)揮抗癌作用［13］。

2.1 維生素D 對先天性免疫的作用 先天性免疫是免疫系統(tǒng)第一道防線，通過多種模式識別受體（PRR）來檢測病原體。維生素D 有助于免疫細胞在病原體侵入時激活先天免疫相關基因的轉錄，調節(jié)PRR 信號上游和下游的先天免疫應答［14］。1，25（OH）2D3不僅增強天然免疫細胞吞噬能力，還增強巨噬細胞和單核細胞產生β 防御素2 和抗菌肽cathelicidin（CAMP）的能力，并將免疫細胞招募至感染部位，提高先天免疫細胞抗菌活性及化學吸引能力［15］。維生素D 的作用不僅限于骨骼健康，而且能加強有效的先天免疫系統(tǒng)反應，關聯(lián)研究表明，維生素D 水平低的兒童易患尿路感染［16］，1，25（OH）2D3治療可有效減少哮喘患者的呼吸道感染，維生素D 對于HIV 感染者維持免疫系統(tǒng)的正常生理功能至關重要［17］，均說明維生素D 是先天免疫系統(tǒng)對微生物感染做出反應的基礎。

2.2 維生素D 對適應性免疫的作用 適應性免疫是免疫系統(tǒng)的第二道防線，通過免疫記憶相應地增強免疫反應。適應性免疫系統(tǒng)由T 細胞和B 細胞組成，也負責自身免疫反應。骨化三醇可減少B 淋巴細胞的增殖、IgG 的分泌和漿細胞的分化［18］。另外維生素D 抑制抗原呈遞樹突狀細胞的成熟，降低其呈遞抗原的能力，使抗原特異性T 細胞活化和增殖降低。在免疫介導的病原體清除結束后，骨化三醇將抑制T 細胞效應器，使過度和潛在有害的免疫反應降至最低［19］，這種免疫調節(jié)活性對類風濕等自身免疫類疾病治療存在有效支持作用。維生素D 還可對不同細胞因子產生作用，改變損傷相關分子模式信號，其中包括抑制Th1 細胞促炎細胞因子（IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ），誘導Th2 細胞抗炎細胞因子（IL-4和IL-10）。維生素D 是一種相對安全的營養(yǎng)素，在疾病預防和免疫穩(wěn)態(tài)受損疾病的輔助治療方面有重要作用，但目前需要進行更多的臨床試驗，以提供維生素D 對骨轉移瘤治療效果的證據(jù)。

3 維生素D在抗腫瘤中的作用

隨著對維生素D 研究的深入，人們不僅觀察到其在免疫紊亂中的作用，并且最近的流行病學和臨床數(shù)據(jù)表明，維生素D 缺乏或血清水平低與增加患多種癌癥的風險之間存在相關性［20］，維生素D 可從發(fā)生至轉移調節(jié)腫瘤發(fā)展的整個過程。

3.1 維生素D 在腫瘤起始階段的作用 維生素D 通過發(fā)揮抗炎和抗氧化防御作用，在預防起始階段發(fā)揮關鍵作用。腫瘤的進展受腫瘤微環(huán)境中炎癥細胞和其他炎癥介質的調節(jié)，維生素D 主要通過3 種機制發(fā)揮抗炎作用。一是維生素D 可以抑制p38 MAPK 介導的促炎信號通路，二是維生素D 抑制參與促炎反應的前列腺素途徑，三是維生素D 通過抑制調節(jié)免疫反應的轉錄因子NF-kB 活性抑制炎癥反應［21］。活性氧（ROS）通過促進DNA 突變、細胞增殖和細胞死亡，維生素D 可誘導參與ROS 解毒的多種酶的表達，防止氧化應激誘導的DNA 損傷［22］。

3.2 維生素D 在腫瘤促進階段的作用 在已確定基因突變的細胞中，維生素D 仍可通過抑制細胞增殖、誘導細胞分化和促進細胞死亡來阻斷腫瘤促進階段，從而誘導抗癌特性。維生素D 通過多種機制增加細胞周期蛋白依賴激酶（CDK）抑制劑、p21 和p27 的表達，使CDK 抑制、視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白磷酸化缺乏導致G0/G1 細胞周期停滯［23］。另外，有研究表明維生素D 通過減少轉錄因子4-β-連環(huán)蛋白（TCF4-b）-連環(huán)蛋白復合物的形成或增加Wnt拮抗劑Dickkopf-1（DKK1）的表達，來抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，從而誘導癌細胞分化［22］，使其惡性表型轉化為較正常及成熟的表型。

3.3 維生素D在腫瘤發(fā)展階段的作用 維生素D可抑制新生血管生成與細胞侵襲轉移，在腫瘤轉移的發(fā)展階段發(fā)揮作用。維生素D 在蛋白質和轉錄水平上抑制乏氧誘導因子-1，并降低各種人類癌癥細胞（包括結腸癌、前列腺癌和乳腺癌）中血管內皮生長因子的表達來抑制新生血管形成［24-25］。白細胞介素-8（IL-8）是一種重要的血管生成因子，維生素D 通過抑制IL-8 的重要上游效應器NF-kB 信號傳導，阻斷p65 單元移位至細胞核以及減弱NF-kB-DNA 結合來發(fā)揮作用［24］。另外，E-鈣粘蛋白的表達和調節(jié)的變化與腫瘤侵襲性密切相關，維生素D 通過增加E-鈣粘蛋白的表達，刺激分化，抑制侵襲和轉移［25］。

研究表明，維生素D 血清水平在一定程度上與發(fā)生多種癌癥的風險呈負相關［25-27］。盡管維生素D 對于骨轉移瘤的作用尚未完全闡明，但維生素D 在腫瘤起始階段、促進階段與發(fā)展階段對腫瘤的抑制作用表明了這種潛力，需要進一步的研究，確定達到抗癌效果所需的特定劑量與攝入時間。

4 骨轉移瘤的影像學評估

骨轉移瘤好發(fā)于脊柱、骨盆和四肢的近端，影像的表現(xiàn)常規(guī)分成溶骨性轉移、成骨性轉移和混合性轉移。溶骨性轉移影像學表現(xiàn)為多發(fā)的骨質破壞，成骨性轉移影像學表現(xiàn)為骨質中斑片狀的骨質硬化，維生素D 可通過對骨骼代謝的調節(jié)，對免疫系統(tǒng)及腫瘤微環(huán)境的作用，修復病變骨骼，改善病變骨骼溶骨性、成骨性及混合性影像學表現(xiàn)。因此，影像學檢查對評估維生素D 治療后骨轉移瘤至關重要，可分為常規(guī)局部顯像與特異全身顯像，常規(guī)局部顯像反應監(jiān)測不敏感且非特異性，特異全身顯像根據(jù)顯像方式不同，分為骨特異性與腫瘤特異性顯像。

常規(guī)局部顯像（X 線、CT、MRI）有助于患者早期發(fā)現(xiàn)病變，但在全身評估中診斷價值不足［28］。特異全身顯像中骨特異成像，骨閃爍掃描因其高靈敏度與低成本特性廣泛應用，但特異性不足適用于初步篩查，NaF PET/CT 尋骨性能優(yōu)于骨掃描［29］，但在溶骨性病變方面靈敏度不高。腫瘤特異成像中，WB-MRI 軟組織分辨力高并能通過DWI 量化病變，在評估治療效果中發(fā)揮重要作用［30］。FDG PET/CT 檢測腫瘤代謝性能，并在成骨性病變中表現(xiàn)出優(yōu)異診斷能力，在診斷、分期與評估治療方法中均效果顯著［31］。不同影像學方法對骨轉移瘤檢測側重點不同，可通過多學科綜合管理對維生素D 治療后骨轉移瘤進行科學評估，明確維生素D 對骨轉移瘤的抑制效果。

5 小結與啟示

骨是癌癥患者常見的轉移部位，前列腺、乳腺和肺是導致骨轉移的最常見腫瘤，分別占病例的34%、22%和20%。骨轉移瘤形成過程中，維生素D 通過調節(jié)骨骼微環(huán)境并修復病骨，介導先天性免疫與適應性免疫，在腫瘤的起始、促進、發(fā)展階段發(fā)揮作用抑制腫瘤形成，對骨骼系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、抗腫瘤方面發(fā)揮重要作用，并有大量數(shù)據(jù)表明骨化三醇與其他抗腫瘤藥物具有協(xié)同作用［32］。但系統(tǒng)性激活維生素D 信號的一個潛在風險是高鈣血癥［22］，臨床中已對許多維生素D 類似物進行研究，但它們在癌癥治療中的應用，信息仍有限。未來繼續(xù)尋求維生素D 有效類似物，并通過影像學科學評估藥物作用效果，將有望為骨轉移瘤提供更有效、低毒的治療。