自發性腦出血手術時間窗的潛在價值

劉碩 陳婷 黃榮 牛博 劉鵬

隨著人們生活方式的改變以及環境的變化，心腦血管疾病的病死率已經躍居中國死因首位。急性自發性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）的發病率也在逐年升高，病死率及致殘率較高，給家庭和社會造成嚴重的負擔［1］。近年來更多的專業臨床醫生投入到研究治療sICH 中來，一項隨機對照試驗顯示腦內出血＞30 mL，外科手術明顯優于藥物［2］。同樣一項薈萃分析包括20 項隨機對照試驗，共3,603 例sICH 患者。對比了藥物治療組與微創手術組的療效，結果顯示微創手術組顯著改善了神經功能并降低了死亡率，微創手術組中微創內鏡組和微創血腫穿刺組對比并未發現明顯的遠期療效的差異，但微創組與常規開顱組相比，開顱組術后出血復發率較高［3］。2022 年自發性腦內出血患者的管理指南中提出微創外科（minimally invasive surgery，MIS）的隨機對照試驗尚未解決關于手術時間窗和術前血腫量是否穩定問題。盡管早期（＜12 h 或24 h 內）手術減少血腫體積可能會減少繼發性腦損傷，改善出院情況，但MIS 手術治療的最佳時間仍是一個有爭議的問題，主要是因為早期手術再出血的風險高［4］。下面就從腦出血發展的一系列變化，闡述超早期（＜6 h）、早期（＜24 h）與延遲期（＞24 h）手術的潛在價值與安全性。

1 支持超早期（＜6 h）手術時間窗的證據

一旦發生原發性腦出血，血管破裂后的持續出血或反復出血會導致早期血腫擴大（HE）。早期HE 的模型認為：早期血腫的增長可能是由于初始出血的增長導致鄰近血管的繼發性機械剪切而發生的多條小血管破裂。原發性腦出血患者的多個繼發性出血灶可能融合在一起導致血腫不斷擴大，由于大部分HE 是在最初6 h 內發生的，因此對sICH 進行超早期手術治療從病理生理過程是可行的［5］。

動物研究證明了超早期血腫清除的好處，1999 年，WAGNER 等［6］使用2.5 mL 的血液注入體重8～10 kg 豬的額葉腦白質中。在治療組中，用組織凝血酶原激活劑（TPA）裂解血塊，并在血腫模型后3.5 h 吸出。用TPA 進行纖維蛋白溶解后的血腫抽吸能夠清除大部分血腫（＞70%），明顯減少血腫占位效應和防止早期血腫擴張，我國的臨床研究也證實了超早期手術的優勢，2009 年一項多中心隨機對照臨床試驗方法，納入50 家研究單位529 例基底節區腦出血患者，共分為≤6 h 組、＞6～12 h 組、＞12～18 h 組和＞18～24 h 組，實驗結果提出MIS 治療腦出血在（30～50 mL）安全、可靠，并且提出其最佳手術時機為發病6 h 內［7］。近些年旨在探討超早期與早期手術做對比研究，這是因為超早期手術后再出血的問題未有結論，2001 年Morgenstern 博士進行一項重要的臨床前瞻性研究，比較發病4 h 內與12 h 內行手術的遠期療效，但遺憾的是＜4 h 中手術組在11 例患者后試驗被終止，原因是11 例中有4 例患者發生了術后再出血，其中3 例患者死亡，1 例患者術后死亡。這篇文章作者分析原因為術中未利用止血材料、術后血壓控制不穩定［8］。此項實驗數據較早，手術仍采取開顱血腫清除術，手術創傷大，且術中未使用止血材料，均可能是術后再出血的原因，近年來隨著微創技術的發展、術前血腫成像技術影像學的發展和止血藥物的研究，相信會有更多的臨床研究數據證明超早期手術的潛在價值。ZHU等［9］一項小樣本研究比較了開顱組與內鏡組的手術療效，內鏡組的血腫排空率明顯較高（P＜0.05），內鏡組的術后感染率也較低。在患者術前GCS＞5 分，血腫＜60 mL 中，無論是內鏡手術還是開顱手術，8 h 內行手術的患者預后更好。2020年XIAO 等［10］進行的臨床實驗中將357 例腦出血患者納入，結論為微創穿刺引流手術治療方式對顱腦出血患者是安全有效的，此結果將歸功于累積的手術操作、控制血壓和藥物的治療。當有效控制血壓的情況下，血腫體積為30～50 mL 的患者，6～12 h 為最佳手術時間，而血腫體積＞50 mL 的患者，超早期手術效果更好。劉金輝等［11］做了一項回顧性分析，利用立體定向技術治療高血壓腦出血，其中納入了118 例32～58 mL血腫量的患者，分為超早期組和早期組，術前格拉斯哥昏迷評分：3～15 分，結果為術后30 d 內死亡超早期組只有1 例，早期組7 例（P＜0.05），6 個月隨訪按日常生活評分表（ADL）評定，超早期組的神經損傷及死亡率遠低于早期組患者。成像技術對早期血腫擴張的預測為超早期MIS 術后再出血提供了新思路，檢測腦出血后腦血流量（CBP）的增加，可以預測早期血腫擴張，WANG 等［12］做了此項研究結果顯示50 例患者中早期血腫擴張率為32%，血腫擴張患者的CBP 明顯高于血腫未擴張組，另外CT 黑洞征、漩渦征、斑點征均對HE 有良好的預測價值［13-14］。止血藥物的應用進一步提高預后質量，正在進行的出血性卒中重組因子VIIa 試驗，（NCT03496883）在癥狀出現后2 h 內使用該藥物內，期待有好的結果。之前氨甲環酸是否會導致腦缺血出現并發癥，在JAMA Neurology雜志上得到了不一樣的結局，承認了氨甲環酸治療急性腦出血的安全性［15］。以上研究表明了超早期時間窗的重要性，利用微創技術和影像學觀察對早期血腫可能擴張、血腫＜60 mL和GCS＞5 分的患者早期行手術治療對降低死亡率和神經損傷可能有積極意義。

2 支持早期（＜24 h）手術時間窗的證據

腦出血發展是個動態過程，＞6 h 后血腫逐漸趨于穩定，但是24 h 內仍是疾病進展期，有研究顯示高達47%的患者在初次出血后24 h 內病情惡化較快，此階段的病情變化與腦出血后神經功能預后差相關［16］。24 h 內凝血酶介導纖維蛋白原轉化為纖維蛋白原與炎癥反應相關，包括有絲分裂誘導、白細胞趨化、血小板聚集和細胞因子釋放造成血腫周圍腦組織水腫（perihematomal edema，PHE），凝血酶改變了內皮細胞-細胞和細胞-基質之間的相互作用，因此，其可以介導血腦屏障的開放，在血腦屏障破壞后，血腫周圍實質中補體級聯反應的激活也與PHE 的形成相關。所以凝血酶誘導的PHE 形成很可能是導致繼發性腦損傷最終結果［17］。

動物實驗證明WU 等［18］采用20 只犬制成顱內出血模型在6 h、12 h 與18 h、24 h 內血腫清除比較，6 h、12 h 內行手術神經缺損評分更低、運動誘發電位時間更短。這些動物實驗數據均表明腦出血手術時間窗（＜24 h 內）對于術后的療效以及神經功能恢復均有重要的意義。2018 年在Stroke 雜志的一項meta 分析納入了15 項高質量的隨機對照試驗，涉及2150 例患者并分析了內窺鏡手術和立體定向微創手術與常規開顱手術的療效，其中也對比了MIS 早期與延遲期手術時間窗，結果顯示MIS 組對比常規手術組死亡率與致殘率是最低的，且MIS 早期組的預后要好于延遲期組［19］。2020 年一項meta 分析納入了21 項研究，涉及4,145 例患者，4 項（19%）是最高質量的。結果為早期（＜24 h）與延期（≥24 h）MIS手術相比早期手術再出血率與死亡率均是下降的［20］。這些數據分析早期手術并發癥少是大多數臨床醫師的選擇。最近在Stroke 發表的一篇臨床實驗以早期（＜24 h）與延遲（24～72 h）MIS 手術相比研究結果得出青年患者、無動靜脈畸形、出血部位較淺和早期行手術治療與改善預后相關，并且越早行手術治療，更能獲得更好的預后，每延遲1 h 行外科治療，獲得良好預后的幾率將減少5%［21］，此文早期組無術后再出血病例，而延遲組出現4 例，作者未對此結果進行說明，但由此術后再出血不是超早期手術的獨有結果。近日正在進行的一項前瞻性研究旨在了解腦出血后早期行MIS手術的療效ENRICH：Early Minimally-invasive Removal of IntraCerebral Hemorrhage。（NCT02880878）研究年齡在18～80 歲，GCS 評分為5～14 分，血腫容積為30～80 mL 的sICH 患者，在24 h 內接受內窺鏡手術和常規醫療護理。期待這項實驗數據能為我們提供手術時間窗的選擇證據。

3 支持延遲期（＞24 h）手術時間窗的證據

腦出血在PHE 進化的晚期（即血腫形成72 h 后），血腫通過紅細胞溶解和細胞吞噬而發生。雖然紅細胞的吞噬作用被認為可以加速腦出血的恢復，但紅細胞的溶解具有細胞毒性作用。紅細胞內能量儲備的消耗和補體膜攻擊復合物的形成造成細胞的裂解，導致血紅蛋白在周圍的實質中積累。血紅蛋白抑制Na+/K+腺苷三磷酸酶活性，產生羥基自由基，刺激脂質過氧化，導致神經元死亡［22］。

從腦出血的病理生理來看，延遲期手術對于挽救神經元的損傷仍有作用，2012 年一項meta 分析納入了12 項高質量隨機對照試驗納入1,955 例患者。提出幕上腦出血患者可能在手術中受益更多。其中MIS 中獲益的條件為年齡30～80 歲，格拉斯哥昏迷評分為≥9 分、血腫體積25～40 mL，癥狀出現后72 h 內［23］。在MISTIE I 期及Ⅱ期試驗結果示，MIS 減少PHE 的體積，減少血腫體積為57%，并且亞組分析結果提示，在≥48 h 內進行MISTIE，可改善術后改良的Rankin 量表（mRS）評分［24］，但納入患者較少，數據有待進一步證實。MISTIE Ⅲ試驗進一步證明：當MIS 清除血腫體積＞53%，可顯著改善sICH 病死率；當清除血腫體積＞70%時，可使得sICH 預后mRS 評分達到0～3 分，進行的24 h 內及72 h 內MIS 后神經功能恢復無明顯差異。上述各項數據證明延遲期微創治療在一定程度上可以降低ICH 患者的嚴重神經功能障礙及致死率。

4 結論與展望

目前腦出血手術治療時間窗一直是備受爭議的問題，從sICH 病理生理時間發展過程看PHE 是導致腦出血后神經功能惡化、腦疝甚至死亡的主要危險因素，其形成及發展是一個漸進的過程，72 h 內迅速進展，紅細胞裂解產物、炎性細胞及炎性因子作用下神經元壞死、BBB 破壞是PHE 的主要原因，早期手術的意義在于，及早有效清除血塊及病灶周圍炎性因子、壞死神經細胞，減輕炎性反應，減小PHE 的體積。但由于HE 和由HE 導致的術后再出血，已成為限制早期手術的重要因素。目前在可信任的MISTIE Ⅲ實驗中已經強調MISTIE 技術的安全性可被接受［25］。MIS 手術技術的發展可以最大程度的減少副損傷，安全處理術中出血。甚至更有影像學技術的發展對于HE 術前的預測，這些均為防止術后再出血提高預后提供了保障，在現代技術的推進下或在未來大量實驗數據下將會使早期手術的潛在價值更加突出。