丙泊酚藥物濃度監測的研究進展

王情 王宏偉

丙泊酚是一種靜脈麻醉藥物，具有誘導快、半衰期短等優點，廣泛用于臨床，如臨床麻醉和重癥患者的鎮靜，是近30 年來最常用的靜脈麻醉藥物。與揮發性麻醉藥相比，丙泊酚具有意識恢復快、蘇醒質量高、術后惡心嘔吐率低等優勢，這些優勢均加速了該技術的發展。然而，丙泊酚用量過多會引起血流動力學波動和丙泊酚輸注綜合征［1］，用量過少會增加術中知曉的風險。通過監測丙泊酚的血藥濃度可以控制麻醉深度，保證患者的安全。目前，隨著醫學技術的進步，臨床上仍然缺乏統一的丙泊酚藥物濃度的量化指標。現對丙泊酚藥物濃度監測的研究進展進行綜述。

1 丙泊酚靜脈麻醉的現狀

臨床上丙泊酚藥量的控制主要通過靶控輸注（Target Controlled Infusion，TCI）和借助一些監測手段比如腦雙頻指數（BIS）。丙泊酚的TCI 模型有Marsh 和Schnider 兩種，不同的模型針對不同的人群會有所差異。目前臨床中使用的藥代動力學模型都是來自于健康成人，不適用于兒童、老年或者體弱的人群。另外BIS 等麻醉深度監測也不能完全反應麻醉深度，如清醒狀態下在患者單獨使用肌松藥時，BIS 下降，但腦電圖提示患者是清醒狀態，由此可見僅依靠BIS 監測使用肌松藥清醒患者的麻醉深度并不可靠［2］。靜脈麻醉雖然有其優點，但是臨床上缺少直觀的監測手段。因此尋求一種簡易而且方便的藥物監測手段對臨床麻醉具有深遠的意義。

2 靜脈丙泊酚濃度的監測技術

2.1 色譜和質譜技術 丙泊酚常用檢測技術包括高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）、氣相色譜-質譜法（gas chromatography-mass spectrometry，GCMS）和液相色譜-質譜法（liquid chromatography-ms，LC-MS）聯用技術。HPLC 具有檢測率、分離率高，流動相選擇范圍廣的優點，是驗證目的的金標準［3］，由于HPLC 預處理樣品耗時長，臨床上HPLC 大多與多種檢測技術聯用以提高檢測和分離效率。GC-MS 有成本低、分離率高的特點，LC-MS 有提供化合物的分子質量、元素組成及分子結構等信息的優勢，臨床上有眾多研究者通過GC-MS［4］和LC-MS［5］技術實現了人血漿中丙泊酚濃度的監測。

然而，這些方法都需要色譜儀和質譜儀，最終因為設備的體積龐大，價格昂貴，噪音大，具有滯后性、非連續性等缺點限制其在臨床的應用［6］。

2.2 電化學技術 電化學技術在監測丙泊酚藥物方面極具吸引力，其具有高度靈敏度、快速響應時間以及低成本便攜式儀器的特點。近兩年新興的電化學傳感器［7］，已實現了手術室同時實時監測丙泊酚和芬太尼藥物，顯著提高傳感器的穩定性和麻醉藥物的安全輸注，但是電極的污染問題仍是一大挑戰，STRADOLINI 等［8］針對丙泊酚監測過程中對電極的污染提出定期電極清潔程序技術，可連續監測血清中丙泊酚＞4 h。另外，傳感器系統要有足夠的特異性和選擇性，還要實現更長時間穩定的結果。目前電化學傳感器技術的研究旨在開發一種能夠體內直接定量測定的丙泊酚伏安法。

2.3 光學技術 近年來許多研究小組利用分光光度法和熒光光譜法檢測丙泊酚濃度。分光光度法是基于物質對光的選擇性吸收所建立起的分析方法，丙泊酚的分光光度檢測方法源于吉布斯反應，即酚類化合物在堿性條件下與吉布斯試劑生成一種藍紫色吲哚酚，其吸收峰值最大約600 nm。HONG等［9］利用吉布斯反應，通過測量吸光度，最終測得丙泊酚檢測線性范圍約為0.25～10.00 μg/mL。另外，LI 等［10-11］先后通過分光光度法和熒光光譜法也檢測到血漿中的丙泊酚，測得檢測線性范圍分別為3.00～18.00 μg/mL 和5.34～89.07 μg/mL。發現該方法簡便、靈敏、無毒環保、重現性好。EL SHARKASY等［12］建立了一種衍生同步熒光光譜法聯合蛋白質沉淀技術檢測到血清中丙泊酚，其檢測范圍40～400 ng/mL。

光學技術具有操作簡便、靈敏、無毒環保、重現性好等優點。但在全身麻醉期間，丙泊酚可與其他藥物共同給藥，吉布斯試劑會與任何酚類發生反應，若共施的藥物中含有酚基的藥物，則基于吉布斯反應的光學檢測技術可能面臨特異性的問題。光學技術通常需要較大程度上的樣品制備時間，目前臨床上還未進一步證明能否實時監測丙泊酚。

3 呼出氣丙泊酚濃度的監測技術

在麻醉期間血藥濃度一定程度上可以反映麻醉深度，直接采血不僅是有創操作而且檢測的數據具有滯后性。有報道顯示，可以從呼出氣中檢測到丙泊酚，并且呼出氣丙泊酚濃度與血漿濃度具有相關性［13］。迄今為止，各種方法比如質子轉移反應-質譜（PTR-MS）［14］、離子分子反應-質譜（IMRMS）［15］、電子電離質譜（EI-MS）、選擇離子流管質譜（SIFTMS）［16］、氣相色譜-質譜（GC-MS）［17］、快速氣相色譜聯用聲表面波（GC-SAW）［18］已驗證被用于檢測和量化呼出氣中的丙泊酚。然而，這些方法所使用的儀器比較耗時、器械笨重、噪音大且價格昂貴，均不適合在手術室進行日常臨床麻醉。

目前離子遷移譜（ion mobility spectroscopy，IMS）已被廣泛用于呼吸分析和臨床診斷，該技術具有便攜性好、靈敏度高、響應速度快、成本較低及降低呼吸中的濕度影響等優點，更有利于發展小型床頭監護儀。LUKAS 等［19］通過多毛細管柱聯合離子遷移譜（MCC-IMS）實時監測發現呼出氣與血漿丙泊酚濃度具有良好的相關性。近年來，有研究者不斷提出優化方法以提高實時定量監測，如ZHOU 等［20］提出膜入口離子遷移譜，JIANG 等團隊［21-24］相繼提出丙酮輔助負光電離離子遷移譜、摻雜劑輔助光電離正離子遷移譜和苯甲醚輔助正光電離離子遷移譜法，同時該研究小組還研發了一種術中丙泊酚逐次呼吸直接測量的IMS 傳感器，可實時濕度校正和精確量化呼出氣的丙泊酚，顯著提高了丙泊酚定性鑒定和定量分析的準確性，更快速、更準確地研究呼出氣和血液間丙泊酚的濃度關系。

呼出氣丙泊酚檢測技術中，目前離子遷移譜最受歡迎，以上這些離子遷移譜法能有效改善或消除水蒸氣、混合基質及麻醉機殘留的七氟醚對呼出氣的干擾，從而提高了遷移譜系統對呼出氣丙泊酚的定性和定量的準確性。

4 影響丙泊酚濃度監測的因素

在非穩態的麻醉過程中，DAWIDOWICZ 等［25］研究驗證了肺對丙泊酚具有清除作用，GROSSHERR 等［26］發現不同動物之間肺泡中丙泊酚濃度具有顯著差異，相同血漿濃度下同一物種不同個體肺泡氣體丙泊酚濃度也具有差異性，推測可能與肺的通氣/血流比例失調等有關。KAMYSEK和WATANABE等［17，27］研究顯示肺血流量和心排量的變化也會影響丙泊酚濃度。另外，胸科手術的單肺通氣、呼氣末正壓通氣、手術體位以及復合硬膜外的麻醉方式等因素也會影響丙泊酚濃度檢測。呼出氣體樣本混合基質比如七氟醚和水也會影響丙泊酚濃度，在早期的實驗中表明丙泊酚在電離的過程中會與麻醉回路中殘留的七氟醚相互作用，導致丙泊酚的假陽性信號強度增加。呼出氣的水分可以干擾IMS 的性能降低選擇性和靈敏度［28］，ZHOU 等［20］證明采用膜進樣的方式可以排除水分的干擾。LORENZ 等［29-30］研究發現不同的呼吸管路材料和采樣的位置也會影響呼出氣丙泊酚濃度的監測，越靠近氣管導管末端采集，呼出氣丙泊酚濃度監測更準確。

綜上所述，影響丙泊酚濃度監測的因素主要包括病理因素如肺血流量和心排量的變化，呼出氣體復雜基質以及呼吸管道材料的吸附作用等，術中避免影響因素的發生能有效提高丙泊酚濃度監測的準確性。

5 總結

丙泊酚是全身麻醉中常用的靜脈麻醉藥物，一直以來臨床上均缺乏有效的丙泊酚藥物濃度監測手段。隨著醫學技術的發展，對麻醉藥物濃度監測技術的要求也越來越高，液相色譜儀、質譜儀等已不適用于手術室。近年來，光學技術、電化學技術、遷移譜技術逐漸興起。然而丙泊酚傳感器技術在靈敏度、電極污染、傳感器壽命、樣品制備、穩定性方面仍存在重大挑戰，而以遷移譜技術為主的呼出氣丙泊酚濃度在線監測在臨床應用上更具有潛力，開發一種小型精確、靈敏、快速、連續監測的設備是未來的趨勢。