基于SEER數據庫分析輔助放療對乳腺原發性鱗狀細胞癌的生存影響

張亞萍,范曉東,張 冉,張志方

(1.吉林化工學院 信息與控制工程學院,吉林 吉林 132022;2.吉林化工學院 理學院,吉林 吉林 132022;3.吉林市中心醫院 放射科,吉林 吉林 132000)

根據世界衛生組織(World Health Organization,WHO)對乳腺癌的分類,乳腺原發性鱗狀細胞癌(Primary squamous cell carcinoma,PSCC)是一種十分罕見的臨床類型的乳腺癌,患病率為0.1%甚至更少[1-2]。由于其稀有性,關于該疾病的相關研究較少,對PSCC的治療方案和預后情況目前還存在許多爭議[3]。由于大多數患者存在大腫瘤特征,乳腺PSCC最常見的外科手術是乳腺切除術(MAST),少數選擇保乳手術[4-5]。此外,輔助放療(RT)對乳腺PSCC的作用尚不清楚[6],因此我們通過調查外科手術類型的臨床結果來評估輔助放療對乳腺PSCC的作用。

競爭風險模型是多狀態模型的一種標準化結構,是處理多個終點事件和競爭風險事件存在的生存數據的分析方法[7]。在觀察隊列中存在某個事件可能會阻止另一個事件的發生或改變其發生概率,則可認為前者與后者存在競爭風險[8]。例如,在白血病復發的研究中,如果患者因為其他原因死亡(如車禍、心臟病等),那么白血病復發這一事件就不會發生,也就是說這些終點事件之間存在競爭。

本研究中乳腺PSCC患者在治療后可能會有不同的結局。有些人患病后經治療仍存活,有些人因患PSCC而死亡,還有人治療后死于其他原因。以往的研究將死于其他原因的患者看作刪失[9-10],這意味著只要隨訪時間足夠長,這些其他原因導致的死亡對象仍會發生我們感興趣的事件,這顯然與事實不符,會使統計結果出現偏差。而競爭風險模型就是用來處理多終點的生存數據,因此使用競爭風險模型進行統計分析是有必要的。

1 材料與方法

1.1 檢索策略和患者隊列

本分析納入2000年至2019年所有ICD-0-3組織學編碼為8070/3、8071/3、8072/3、8073/3、8074/3、8075/3、8076/3、8077/3和8078/3的患者數據。從SEER(Surveillance Epidemiology,and End Results)數據庫中提取種族、年齡、手術類型、性別、臨床分期、腫瘤大小、淋巴結狀態、放療、化療、級別、孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)和診斷年份。手術類型分為腫瘤切除術(LUMP)和乳腺切除術(MAST),那些未知手術類型或沒有做手術的患者被排除。因此,局部區域治療方案分成以下四組：LUMP、LUMP+RT、MAST和MAST+RT。我們使用SEER*Stat 8.4.0.1軟件來提取數據。

1.2 統計方法

使用Kaplan-Meier方法計算10年的病因特異性生存率(CSS)和總生存率(OS)。使用Fine-Gray競爭風險模型[11]進行CSS單因素和多因素分析,定義死于除PSCC外其他原因為競爭事件,患PSCC仍生存為刪失事件,因患PSCC而死亡為結局事件。此外,構建Lasso Cox回歸模型對臨床變量進行篩選來確定納入OS分析的研究因素,并對其進行單因素和多因素分析。

2 結 果

2.1 臨床特征

從2000年到2019年,共識別出454名乳腺PSCC患者。中位年齡為67歲,大約有73.4%的患者年齡大于50歲。關于治療方法,接受MAST的患者占44.9%,接受MAST加輔助放療的占18.1%,接受LUMP的占19.4%,接受LUMP加輔助放療的占17.6%。大約有45.8%的患者接受了輔助化療。乳腺PSCC中激素受體表達相對較低,患者ER陽性率為20.7%(74/357),PR陽性率為11.3%(40/355)。此外,根據臨床分期56.4%的患者出現Ⅱ期(190/337),其次是Ⅲ期(23.7%)和I期(19.9%)。

2.2 生存分析

在本研究中共有133名患者死于乳腺癌。10年CSS和OS分別為58%和44%。根據Kaplan-Meier分析,接受LUMP+RT、LUMP、MAST+RT和MAST治療的患者10年CSS分別為78%、71%、52%和48%(p=0.001,見圖1)。與接受MAST加輔助放療的患者相比,接受LUMP加輔助放療的患者在10年的CSS絕對獲益為26%(p=0.005),而MAST加輔助放療組和MAST組之間沒有觀察到顯著差異(p=0.53)。此外,接受LUMP+RT、LUMP、MAST+RT和MAST治療的患者10年OS分別為65%、44%、48%和33%(p=0.001 5,見圖2)。與單獨LUMP相比,LUMP加輔助放療改善了OS(p<0.05)。而LUMP加輔助放療組與MAST組相比顯著提高了生存率(p=0.001)。可以看出接受LUMP加輔助放療的患者預后較好。

時間/月圖1 根據治療方案對乳腺PSCC的BCSS的Kaplan-Meier分析

時間/月圖2 根據治療方案對乳腺PSCC的OS的Kaplan-Meier分析

2.3 單因素和多因素分析

傳統Cox模型只關心單獨一個結局,而在現實中往往不可避免地出現競爭風險事件,如果忽略競爭風險的存在,仍然使用傳統Cox模型進行分析,那么就會造成估計的不準確[7,12]。與傳統Cox模型相比,競爭風險模型是處理多個終點事件存在的分析方法。本研究中我們關心的結局是乳腺PSCC死亡,而死于其他原因就是競爭事件,若不考慮競爭風險對結局發生的影響,勢必會導致分析結果出現偏差,從而妨礙得出正確的結論,因此本研究使用競爭風險模型以提高研究結果的準確性。首先我們使用Fine-Gray競爭風險模型進行CSS單因素和多因素分析。如表1所示,單因素分析結果表明種族(HR0.56,p<0.05)、臨床分期(HR2.83和8.86,p<0.05)、腫瘤大小(HR2.03、4.81和9.18,p<0.05)、淋巴結狀態(HR2.12和3.87,p<0.001)和治療方案(HR1.92和2.26,p<0.05)與CSS顯著相關,其中HR表示風險比。在單因素分析的基礎上,構建多因素競爭風險模型來研究與CSS相關的獨立因素。結果顯示腫瘤較大(HR4.24,p<0.05)、淋巴結陽性(HR1.96和4.24,p<0.05)是CSS惡化的獨立預測因子,而相對于接受LUMP加輔助放療的患者,接受MAST的患者死于PSCC的風險更高(HR1.77,p<0.05)。

表1 乳腺癌特異性生存和總生存的單因素分析和多因素分析

其次構建Lasso Cox回歸模型來分析與OS相關的風險因素。使用Lasso回歸從10個變量中進行篩選,以避免過擬合和減少共線性因素的影響。Lasso回歸使用L1范數進行收縮懲罰,隨著懲罰系數λ的變化,使得一些對于因變量貢獻不大的影響因素系數壓縮為0,從而選擇最佳的影響因素(見圖3)。使用交叉驗證得到λ的最小值和一個標準λ(見圖4),最終篩選出6個變量,分別為臨床分期、腫瘤大小、淋巴結狀態、PR、化療、治療方案。與單獨Cox模型相比(C-index=0.725),Lasso Cox回歸模型可以避免過擬合和減少共線性因素的影響,其預測精度較好,準確性更高(C-index=0.739)。單因素分析表明臨床分期(HR3.13,p<0.001)、腫瘤大小(HR2.14和3.77,p<0.05)、淋巴結狀態(HR1.42和2.47,p<0.05)、PR(HR0.57,p=0.04)、化療(HR0.51,p<0.001)、治療方案(HR0.62,p<0.05)和OS顯著相關。多因素分析表明腫瘤大小、淋巴結狀態、PR、化療是OS的獨立因素見表1。

Log Lambda圖3 特征因素懲罰過程

圖4 懲罰系數λ變化過程

3 結 論

本研究使用Kaplan-Meier方法評估治療方法對CSS和OS的影響,還使用Fine-Gray競爭風險模型和Lasso Cox回歸模型進行預后影響因素分析,增加研究結果的準確性。研究結果表明與其他治療方案相比,LUMP加輔助放療顯著提高了生存率,可能是PSCC的一種治療選擇。但PSCC根治性手術的預后仍然很差,仍需進一步研究乳腺PSCC的最佳治療方法。