烏司他丁聯合金屬膽道支架對肝外膽道梗阻胰腺癌的治療效果

李 偉，吳 勝，田宇劍，唐曉明，蔡 創，胡 浩

（1．中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇四醫院/無錫市太湖醫院，肝膽外科，江蘇 無錫 214044；2. 江南大學附屬醫院南院，江蘇 無錫 214122）

胰腺癌是惡性程度非常高的消化系統腫瘤，絕大多數胰腺癌來自于導管細胞的腺癌，大部分位于胰頭部。胰腺癌的發生是多種因素共同作用的結果。目前，研究認為長期飲酒、吸煙、飲用咖啡、進食高蛋白、高脂食物、慢性咽炎、環境以及遺傳因素對胰腺癌的發生具有重要意義[1-2]。臨床多采用金屬膽道支架置入治療，能夠緩解臨床癥狀，但治療后容易出現病情反復發作，出現肝外膽道梗阻，其治療效果不佳[3-4]。近年來，烏司他丁能夠選擇性地結合于H1 受體上，從而阻斷組胺與H1 受體的結合，抑制相應的生理反應，減輕組胺介導的過敏反應，此外，烏司他丁還能抑制淋巴細胞的活化，減輕炎癥反應，具有一定抗炎作用[5-6]。研究指出，烏司他丁可用于治療急性胰腺炎，包括外傷性或者是術后以及內窺鏡逆行性胰膽管造影術后的急性胰腺炎，具有安全、可靠、價廉等優點。然而，烏司他丁聯合金屬膽道支架置入治療肝外膽道梗阻胰腺癌患者的具體效果尚不清楚。為進一步改善肝外膽道梗阻胰腺癌患者的預后，本研究將烏司他丁與金屬膽道支架置入聯合應用，探討其臨床應用效果，期待為肝外膽道梗阻胰腺癌患者提供一種有效的治療方案。

1 材料與方法

1.1 患者資料

經醫院倫理委員會批準（批準文號2017-002-01），選取醫院收治2018年12月—2021年12月的92例肝外膽道梗阻胰腺癌患者，隨機數分為對照組和觀察組各46 例，其中觀察組女20 例，男26 例，年齡為50～80歲，平均（59.7±7.2）歲，病程2～10年，平均（6.34±1.12）年；對照組女21 例，男25 例，年齡52～83 歲，平均（60.3±8.1）歲，病程1～11 年，平均（6.87±1.20）年；年齡，以及性別比的組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

納入標準：符合《胰腺癌綜合診治指南（2018版）》中肝外膽道梗阻胰腺癌診斷標準[7]；患者及家屬知情同意；入組前1個月均未服用相關治療藥物。

排除標準：臨床資料缺失；患有血液疾病、免疫系統疾病；合并脂肪肝、原發性肝癌或肝轉移癌等其他肝部疾病；合并梅毒、艾滋病等其他傳染性疾病；孕婦；精神疾病患者。

1.2 方 法

對照組給予金屬膽道支架置入，治療前CT 檢查判斷患者的梗阻位置，通過選擇經皮肝穿刺膽道造影和經內鏡逆行胰膽管造影置入鎳鈦合金形狀記憶膽道支架。經皮肝穿刺膽道造影下置入20例，經內鏡逆行胰膽管造影置入26例，治療時間為2個月。

觀察組在對照組治療方法的基礎上，置入后增加烏司他丁治療，靜脈給予烏司他丁（國藥準字H19990134，廣東某生化醫藥股份有限公司，規格10萬單位）。用法：5 000 U/kg，靜脈滴注，1 h 內完成，1周2次，治療時間為2個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 肝功能治療前后評估兩組總膽紅素（total bilirubin， TBiL）、 谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）肝功能指標，肝功能指標TBiL、AST試劑盒購于上海通蔚生物有限公司，按說明書進行檢測操作。

1.3.2 腎功能治療前后比較兩組患者血尿酸（uric acid，UA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）濃度變化，分別于治療前后采用美國貝克曼AU5800UA 全自動生化分析儀測定血UA、BUN水平。

1.3.3 臨床療效治療2個月后評定臨床療效，臨床癥狀消失，病情得到恢復控制為顯效；患者的癥狀出現明顯的減輕，病情開始穩定為有效；患者的癥狀未改變為無效。

1.3.4 免疫、炎癥因子于患者治療前及2個月后采集其空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心8 min分離后取上清，采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清高敏C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）及白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平，試劑盒均購自默沙克生物科技有限公司。用賽默飛Attune CytPix成像型流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+細胞的百分比。

1.3.5 不良反應比較兩組患者治療期間出現的惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 患者治療前后的肝功能

兩組患者治療前后的肝功能指標檢測結果見表1，可見治療后兩組患者AST、TBiL 濃度均低于治療前（P＜0.05），且觀察組AST、TBiL 濃度均低于對照組（P＜0.01）。

表1 兩組患者治療前后的肝功能指標（n=46，±s）

表1 兩組患者治療前后的肝功能指標（n=46，±s）

與治療前同組患者比較，aP＜0.05；與治療后對照組患者比較，bP＜0.01.

組別觀察組對照組AST濃度/（U/L）治療前71.87±8.21 72.75±8.52治療后31.78±2.55ab 47.84±3.88a TBiL濃度/（μmol/L）治療前46.87±7.01 47.24±7.22治療后16.89±2.04a.b 30.71±3.24a

2.2 患者治療前后的腎功能

兩組患者治療前后的腎功能指標檢測結果見表2。治療后兩組患者血UA、BUN 濃度均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組患者的腎功能指標（n=46，±s）

表2 兩組患者的腎功能指標（n=46，±s）

與治療前同組患者比較，aP＜0.05；與治療后對照組患者比較，bP＜0.01.

組別觀察組對照組UA濃度（mmol/L）治療前258.74±33.65 259.85±34.65治療后210.75±12.54ab 241.02±19.66a BUN濃度（mmol/L）治療前20.78±3.56 20.12±3.50治療后10.74±2.03ab 15.14±2.55a

2.3 兩組患者的臨床療效

兩組患者臨床療效結果見表3。觀察組總有效率（97.83%）高于對照組（82.61%，P＜0.05）。

表3 兩組患者的臨床療效[例數（百分比）]

2.4 兩組患者的不良反應

治療期間觀察組出現惡心，嘔吐，腹瀉各1 例，不良反應的發生率為6.52%（3/46），對照組有2 例惡心，不良反應發生率為4.35%（2/46），不良反應的發生率對比無差異（=0.211，P=0.646）。

2.5 患者治療前后的免疫、炎癥因子水平

兩組患者的免疫、炎癥因子檢測結果見表4。治療后兩組炎癥因子均低于治療前（P＜0.05），且觀察組炎癥因子水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組患者治療前后的免疫、炎癥因子水平（n=46，±s）

表4 兩組患者治療前后的免疫、炎癥因子水平（n=46，±s）

與治療前同組患者比較，aP＜0.05；與治療后對照組患者比較，bP＜0.01.

組別觀察組對照組hs-CRP濃度/（mg/L）治療前30.87±5.01 31.21±5.12治療后17.46±5.83ab 25.25±4.12a IL-6濃度/（ng/L）治療前236.75±35.48 235.24±47.22治療后184.72±24.36ab 200.71±40.24a CD3+細胞比例/%治療前43.13±8.03 42.88±5.26治療后34.58±3.86ab 39.12±4.99a CD4+細胞比例/%治療前42.67±5.12 42.02±5.68治療后35.58±4.43ab 38.32±4.98a

3 討 論

胰腺癌晚期出現膽道梗阻，繼而產生黃疸。病情為晚期，治療難度大，影響患者的健康[9-10]。胰腺癌晚期肝外膽道出現梗阻時，通常出現膽道擴張、梗阻性黃疸，患者表現為嚴重腹痛、發熱等。肝外膽道梗阻胰腺癌并發癥的出現會加重腎臟病的進展，增加死亡風險，并對患者的生存質量造成不良影響。治療主要通過降低血尿酸，改善肝腎功能、緩解癥狀，但患者的預后情況不佳[11-15]。因此，需要找到肝外膽道梗阻胰腺癌患者有效的治療方法。

本研究結果顯示，治療后兩組AST、TBiL 濃度均低于治療前，且觀察組AST、TBiL 濃度均低于對照組，治療后兩組患者血UA、BUN 濃度均降低，且觀察組低于對照組提示烏司他丁聯合金屬膽道支架置入治療肝外膽道梗阻胰腺癌患者，能夠改善肝腎功能。烏司他丁屬于一種糖蛋白，對多種酶具有抑制作用，可用于血清丙氨酸氨基轉移酶持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性炎癥的治療。研究[16]指出，肝外膽道梗阻胰腺癌患者服用烏司他丁后可在短期內吸收，并分布于各組織內，經磷酸轉化為三磷酸鹽，改善肝功能，降低血清中谷草轉氨酶及總膽紅素水平。在肝外膽道梗阻胰腺癌患者中，梗阻部位的膽管、胰管等受到壓迫，引起液體積聚和炎癥反應，進而導致肝功能異常和腎功能受損。烏司他丁通過改善膽汁酸組成，減少毒性膽汁酸的產生，從而緩解梗阻對肝臟的損害。同時，烏司他丁也具有抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用，可減輕炎癥反應和纖維化程度。這些作用共同促進了肝功能的恢復，改善了腎功能。在烏司他丁聯合金屬膽道支架置入治療肝外膽道梗阻胰腺癌患者中，金屬膽道支架可有效緩解膽道壓力，減輕炎癥反應和液體積聚，而烏司他丁作為輔助治療藥物，則進一步增強了金屬膽道支架的療效，促進了肝功能和腎功能的恢復。研究[17]指出，烏司他丁可通過對機體內自由基及炎性因子的抑制作用阻止腎功能損傷，保障腎功能的完整性。

本研究還發現，觀察組總有效率（97.83%）高于對照組（82.61%），提示烏司他丁聯合金屬膽道支架置入治療肝外膽道梗阻胰腺癌患者能夠提高治療效果。有研究[18]顯示，烏司他丁對改善肝外膽道梗阻胰腺癌患者腎臟情況有著顯著的療效，烏司他丁有利于擴張血管，促進血液微循環，改善微代謝，恢復能量代謝。還有研究[19]指出，烏司他丁可以降低肝外膽道梗阻胰腺癌患者體內的生物酶活性，進一步抑制細胞的代謝活動，降低臟器的負擔，消除患者體內對肺組織細胞發生過度氧化損傷的自由基。此外，治療期間觀察組出現惡心、嘔吐、腹瀉各1 例，不良反應的發生率為6.52%（3/46），對照組有2 例惡心，不良反應發生率為4.35%（2/46），不良反應的發生率對比無顯著差異（=0.211，P=0.646）。提示烏司他丁聯合金屬膽道支架置入治療肝外膽道梗阻胰腺癌患者安全可靠。治療后兩組炎癥因子均低于治療前（P＜0.05），且觀察組炎癥因子水平均低于對照組，提示烏司他丁聯合金屬膽道支架置入治療肝外膽道梗阻胰腺癌患者可改善免疫功能。hs-CRP、IL-6 濃度，CD3+、CD4+細胞比例是臨床中常用的炎性因子、免疫功能指標，能夠反映肝外膽道梗阻胰腺癌患者的炎癥狀況。白介素和腫瘤壞死因子是感染性休克病程之中的心肌抑制因子，Mak等[20]研究表明，hs-CRP在胰腺癌患者中呈高表達狀態，且與肝外膽道梗阻胰腺癌患者心肌損傷有關。

綜上，烏司他丁聯合金屬膽道支架置入治療肝外膽道梗阻胰腺癌患者有利于改善患者肝腎功能，增強療效，安全可靠，還可降低炎癥因子，改善免疫功能，值得推廣。