CHA2DS2-VASc 卒中風險評分對冠心病三支血管或左主干病變患者主要不良心血管事件的預測價值研究

王秋實，李虹偉

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery disease，CAD）目前仍是世界范圍內常見的死亡原因之一。公認的CAD 危險因素包括高血壓、吸煙、高脂血癥和糖尿病，可以通過生活方式干預和藥物治療來預防其發病［1］。三支血管病變（triple-vessel disease，TVD）/左主干病變（left main disease，LMD）被認為是CAD 不良臨床事件的獨立預測因素，其診斷及治療依賴于冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）［2-3］。進一步治療方法的選擇取決于CAG 結果中的冠狀動脈病變嚴重程度［4］。SYNTAX 評分是基于冠狀動脈病變特點計算得出的結果，是臨床中常用的CAD 危險分層工具［5］。國內外指南均指出，SYNTAX 評分＞32 分的患者接受冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft surgery，CABG）的治療獲益更大，SYNTAX 評分＜23 分的患者接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的治療獲益更大［6］。既往研究已證明SYNTAX 評分與CAD 患者的死亡率直接相關［7］。但SYNTAX 評分系統仍存在局限性，其評分結果依賴CAG 結果，且觀察指標僅納入了冠狀動脈病變的影像學特征，忽略了臨床合并癥及其他危險因素的影響［8］。因此，前瞻性的風險分層對于CAG 術前早期評估、患者預后評價以及協助臨床決策至關重要。目前CHA2DS2-VASc 卒中風險評分主要用于非瓣膜性心房顫動患者卒中風險的危險分層和非瓣膜性心房顫動患者的抗凝治療指導。CHA2DS2-VASc 評分系統納入的觀察指標包含年齡、性別、高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、腦卒中以及外周血管疾病，這些觀察指標同時也是CAD 的危險因素。已有研究證實，CHA2DS2-VASc 評分與冠狀動脈病變復雜程度相關，并可以預測CAD 患者的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）［9-10］。基于以上證據，本研究提出假設，CHA2DS2-VASc 卒中風險評分可預測TVD/LMD 患者的冠狀動脈病變嚴重程度及主要心血管不良事件。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性納入2009 年1 月—2014年5 月在首都醫科大學附屬北京友誼醫院接受PCI 治療的患者，選擇其中符合納排標準的630 例TVD/LMD 患者，根據SYNTAX 評分將納入患者分為輕度病變組276例（0 ≤SYNTAX 評分≤22 分、中度病變組249 例（23 分≤SYNTAX 評分≤32 分）和重度病變組105 例（SYNTAX 評分≥33 分）。

1.1.1 納入標準 入組患者年齡＞18 周歲，在院期間完成CAG 及PCI 治療的CAD 患者，根據CAG 結果篩選TVD/LMD 患者。其中冠狀動脈病變的定義為直徑≥1.5 mm 的冠狀動脈原位血管，目測狹窄面積≥50%。TVD 定義為前降支、回旋支及右冠狀動脈均存在病變。LMD 定義為左主干存在病變。

1.1.2 排除標準 臨床資料缺失、重度貧血或合并活動性出血、慢性肝功能異常、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）3～5 期、已接受規律透析的各類腎臟病、惡性腫瘤、重度主動脈瓣狹窄或關閉不全、既往有PCI或CABG 史。研究方案經首都醫科大學附屬北京友誼醫院生命倫理委員會批準（批準號：2023-P2-113-01）。

1.2 一般資料收集 收集患者年齡、性別、身高、體質量、吸煙史（定義為入院前曾連續或累計吸煙6 個月及以上），是否合并高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、外周血管疾病、心房顫動及卒中史。

1.3 實驗室檢查結果收集 收集血常規、血生化、超聲心動圖結果，以及CAG 影像學資料。關注指標包括血紅蛋白、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血肌酐及左心室射血分數（LVEF）。

1.4 臨床終點事件 通過電話隨訪患者或家屬，了解患者PCI 后3 年內生存狀態，了解患者是否出現心源性死亡或全因死亡、非致死性心肌梗死、再次血運重建、心力衰竭再次入院。本研究中將MACEs 定義為全因死亡及再發非致死性心肌梗死。其中心肌梗死定義為急性心肌損傷，表現為心肌壞死標記物升高和/或回落，且至少1 次高于參考值上限值的99 百分位值，同時有急性心肌缺血的臨床證據，包括：（1）急性心肌缺血癥狀；（2）新的缺血性心電圖改變；（3）新發病理性 Q 波；（4）新的存活心肌丟失或室壁節段運動異常的影像學證據；（5）CAG 或腔內影像學檢查或尸檢證實冠狀動脈血栓［11］。

1.5 危險因素評分計算 CHA2DS2-VASc 評分：充血性心力衰竭（C）、高血壓（H）、糖尿病（D）、血管病變（V）、年齡65～74 歲（A）、女性（Sc）各項得1 分，年齡≥75 歲（A2）、既往卒中或短暫性腦缺血發作（S2）得2 分，總分共計0～9 分。根據CAG 結果，分別由2位副高級及以上資質的CAD 介入醫師，通過登錄https://syntaxscore.org 網站填寫對應血管病變情況計算SYNTAX 評分。若結果不一致，由第3 名正高級資質介入醫師計算，組內相關系數（intraclass correlation efficient，ICC）為0.999，P＜0.001。應用針對我國患者的簡化腎臟病飲食改良（modification of diet in renal disease，MDRD）公式計算估算腎小球濾過率（eGFR）：eGFR=186×［肌酐（mg/dL）］-1.154×［年齡（歲）］-0.203×0.742（女性）。

1.6 統計學方法 采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析，應用Kolmogorov-Smirnov 法結合直方圖及Q-Q 圖進行正態性檢驗。由頻數和百分數表示二分類變量，由（±s）表示符合正態分布的連續變量，由〔M（P25，P75）〕表示不符合正態分布的連續變量。組間二分類變量比較采用Pearson χ2檢驗，組間符合正態分布的連續變量比較采用方差分析，組間不符合正態分布的連續變量比較采用Kruskal-Wallis H 秩和檢驗。采用Pearson 相關性分析及偏相關分析探究定量資料之間的相關性，采用單因素及多因素Logistic 回歸分析探究CHA2DS2-VASc 評分和SYNTAX 評分是否為TVD/LMD 患者3 年內發生MACEs的危險因素。通過Fine&Gray 模型對CHA2DS2-VASc 與SYNTAX 評分在MACEs 的多結局中的競爭風險進行分析。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評價CHA2DS2-VASc 評分預測TVD/LMD 患者3 年內發生MACEs 的效能。使用Delong 方法對CHA2DS2-VASc 評分、SYNTAX評分以及兩評分系統聯合預測MACEs 的ROC 曲線下面積（AUC）進行比較。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 輕度病變組、中度病變組、重度病變組基本特征及CHA2DS2-VASc 評分和SYNTAX 評分比較 本研究最終納入630 例符合納入標準的TVD/LMD 患者，包括9 例單純LMD 患者，524 例單純TVD 患者，97 例LMD合并TVD 患者。根據SYNTAX 評分，分為輕度病變組276 例（43.81%），中度病變組249 例（39.52%），重度病變組105 例（16.67%）。3 組患者在性別、吸煙、BMI、合并高血壓、糖尿病、外周血管疾病、心房顫動、TC、HDL-C、LDL-C、肌酐、血紅蛋白水平方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；3 組患者在年齡、合并充血性心力衰竭、eGFR、LVEF、SYNTAX 評分、CHA2DS2-VASc 評分、3 年內MACEs、死亡和非致死性心肌梗死發生情況方面比較，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 輕度病變組、中度病變組、重度病變組臨床資料及CHA2DS2-VASc 評分比較Table 1 Clinical data and CHA2DS2-VASc scores compared in the mild，moderate and severe lesion groups

2.2 CHA2DS2-VASc 評分與冠狀動脈狹窄程度的相關性分析 Pearson 相關性分析結果顯示，CHA2DS2-VASc評分與SYNTAX 評分呈正相關（r=0.263，P＜0.001）。在固定了年齡、eGFR、LVEF、充血性心力衰竭這幾項與SYNTAX 評分存在相關關系的臨床指標后，對CHA2DS2-VASc 評分與SYNTAX 評分進行偏相關分析，結果顯示CHA2DS2-VASc 評分與SYNTAX 評分仍呈正相關（r=0.109，P=0.003）。

2.3 CHA2DS2-VASc 評分和MACEs 發生情況之間的相關性分析 3 年隨訪結果表明，納入的患者中共有107例發生MACEs（17%），其中全因死亡73 例（11.6%），非致死性心肌梗死23 例（3.7%）。輕度病變組MACEs發生率為9.4%，中度病變組MACEs 發生率為18.9%，重度病變組MACEs 發生率為21.9%（表1）。

以MACEs 是否發生為因變量（賦值：是=1，否=0），分別以性別（賦值：男性=1，女性=0）、年齡（賦值為實測值）、BMI（賦值為實測值）、高血壓（賦值：是=1，否=0）、糖尿病（賦值：是=1，否=0）、吸煙史（賦值：是=1，否=0）、eGFR（賦值為實測值）、LVEF（賦值為實測值）、CHA2DS2-VASc 評分（賦值為實測值）和SYNTAX 評分（賦值為實測值）為自變量進行單因素Logistic 回歸分析，結果顯示，年齡、CHA2DS2-VASc 評分和SYNTAX 評分升高為MACEs 發生的危險因素，eGFR 和LVEF 升高為MACEs 發生的保護因素（表2）。

表2 MACEs 發生影響因素的單因素Logistic 回歸分析Table 2 Univariate Logistics regression analysis of MACEs

為避免遺漏重要變量，對以上單因素Logistic 回歸分析P＜0.2 的指標再進行多因素Logistics 回歸分析，結果顯示高血壓、LVEF、SYNTAX 評分及CHA2DS2-VASc評分升高是MACEs 的獨立危險因素（表3）。

表3 MACE 發生影響因素的多因素Logistics 回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of MACEs

通過Fine & Gray 模型對CHA2DS2-VASc 評分和SYNTAX評分在MACEs多結局中的競爭風險進行分析，SYNTAX 評分升高是全因死亡的危險因素，但不是非致死性心肌梗死的危險因素，CHA2DS2-VASc 評分升高是全因死亡及非致死性心梗的共同危險因素（表4）。

2.4 SYNTAX 評分及CHA2DS2-VASc 評分對MACEs 的預測價值 SYNTAX 評分預測MACE 的AUC 是0.638，約登指數最大時的截斷值為23.5 分，靈敏度為0.750，特 異度為0.535。CHA2DS2-VASc 評分預 測MACEs 的AUC 是0.619，約登指數最大時的截斷值為3.5 分，靈敏度為0.673，特異度為0.518。聯合應用SYNTAX 評分及CHA2DS2-VASc 評分預測MACE 的AUC 是0.685，靈敏度為0.867，特異度為0.563，見圖1。

圖1 預測MACEs 的ROC 曲線Figure 1 ROC curve for predicting MACEs

用Delong 方法進行頭對頭比較，SYNTAX 評分與CHA2DS2-VASc 評分預測MACEs 的AUC 差值為0.019（P=0.587），提示SYNTAX 評分與CHA2DS2-VASc 評分都具有對MACEs 的預測效果，但其AUC 差值無統計學意義；聯合應用SYNTAX 評分和CHA2DS2-VASc評分預測MACEs 與SYNTAX 評分單獨預測MACEs 的AUC 差值為0.046 9（P=0.046），與CHA2DS2-VASc 評分單獨預測MACEs 的AUC 差值為0.065 9（P=0.043），其AUC 比較差異均有統計學意義，見表5。

表5 應用Delong 方法比較SYNTAX 評分，CHA2DS2-VASc 評分和聯合應用SYNTAX 評分和CHA2DS2-VASc 評分預測MACE 的AUCTable 5 Comparison of SYNTAX score，CHA2DS2-VASc score，and combined SYNTAX and CHA2DS2-VASc score to predict the AUC of MACE by Delong method

3 討論

本研究通過回顧性分析630 例TVD/LMD 患者，發現CHA2DS2-VASc 評分可預測TVD/LMD 患者3 年內MACEs 的發生情況，聯合應用CHA2DS2-VASc 評分可提高SYNTAX 評分系統對MACEs 的預測效能。

SYNTAX 評分系統是目前應用最為廣泛的，指導冠狀動脈血運重建策略選擇的評分系統。本研究得出結論，在TVD/LMD 人群中，SYNTAX 評分的升高與MACEs的發生顯著相關。3 年MACEs 的發生率從輕度病變組的9.4%上升至重度病變組的25.7%。ROC 曲線也顯示SYNTAX 評分具有預測TVD/LMD 患者3 年MACEs 的價值，SYNTAX 研究中，PCI 組患者MACEs 發生率如下：輕度病變組19.4%，中度病變組22.8%，重度病變組28.2%，不良事件發生率隨評分的增高有升高趨勢［12］。盡管SYNTAX 評分系統有著重要的臨床價值，但也有其不足之處。首先，SYNTAX 評分系統只考慮了冠狀動脈病變的解剖學特點，而忽略了包含年齡、性別、合并癥在內的其他臨床危險因素在冠狀動脈粥樣硬化發生、發展中的作用，已有研究通過不同評分系統的組合嘗試聯合其他臨床危險因素對CAD 進行危險分層［9］；其次，本研究通過Fine & Gray 模型對CHA2DS2-VASc 評分在MACEs 多結局中的競爭風險進行分析，SYNTAX 評分是全因死亡的危險因素，但不是非致死性心肌梗死的危險因素，其他對TVD/LMD 的研究也有類似結論，即SYNTAX 評分可預測心源性死亡和MACEs［13-14］，但是對預測非致死性心肌梗死存在局限［15］，與其相反的是，本研究發現CHA2DS2-VASc 評分是全因死亡及非致死性心肌梗死的共同危險因素。

CHA2DS2-VASc 評分目前主要應用于非瓣膜性心房顫動患者腦卒中的危險分層，并基于危險分層指導進一步的抗凝治療。近年來有許多研究證實CHA2DS2-VASc 評分也有其他的臨床應用價值。在大樣本的非心房顫動患者研究中，CHA2DS2-VASc 也具有預測腦卒中的能力［16］。另有實驗通過對比冠狀動脈血管造影（CTA）的結果，證實CHA2DS2-VASc 評分與冠狀動脈狹窄程度相關［17］。本研究得出結論，在TVD/LMD 人群中CHA2DS2-VASc 評分獨立于其他危險因素與冠狀動脈病變嚴重程度顯著相關。雖然其內在病理生理機制暫不明確，但CHA2DS2-VASc 評分系統的危險因素均可能參與CAD 的發生和發展過程。大多數CAD 患者至少合并1 種以上冠狀動脈危險因素，這些危險因素的存在也會進一步增加CAD 風險［18-19］。之前已有研究證實，CHA2DS2-VASc 評分可以預測接受CABG 患者的全因死亡率及MACEs 發生率［20-21］。通過本研究驗證，結合CHA2DS2-VASc 評分及其他臨床指標，可以對冠狀動脈狹窄程度進行初步預測。CHA2DS2-VASc 評分在TVD/LMD 人群中對發生MACEs 的預測價值在本研究中得到進一步證實，ROC 曲線顯示CHA2DS2-VASc 在預測MACE 事件時的靈敏度為0.673，特異度為0.518，聯合應用CHA2DS2-VASc 卒中風險評分可提高SYNTAX評分對MACEs 預測的靈敏度和特異度，可以更有效地指導臨床工作，識別預后不良患者。

本研究中的局限性:（1）本研究是一項單中心回顧性研究，對其結果的解釋應慎重。（2）腎功能差異在各組間具有統計學意義，這使研究結果可能并不適用于所有人群。但同時也應注意到，盡管存在這種差異，在對冠狀動脈狹窄情況的評估、3 年MACEs 的預測上，腎功能水平均不是危險因素，這可能與納、排標準中排除了嚴重腎功能不全患者有關，相關結論仍有賴于大樣本研究的驗證。（3）心功能差異在各組間具有統計學意義，心功能不全既是MACEs 發生的危險因素，同時也是MACEs 的結果，為得到更有意義的結果應進一步擴大樣本量，并設計前瞻性臨床研究進行論證。（4）本研究納入的病例均為PCI 術后患者，并未涵蓋單純藥物保守治療及CABG 患者，其結論不能指導最佳血運重建策略的選擇。

綜上所述，本研究提示CHA2DS2-VASc 評分可以預測TVD/LMD 患者的MACEs 發生情況。CHA2DS2-VASc評分系統的計算相對簡單，成本較低，適用范圍廣，可作為SYNTAX 評分的補充，為臨床醫師早期識別高危TVD/LMD 提供了一種新的工具。

作者貢獻：王秋實提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，進行數據的收集與整理，統計學處理，圖、表的繪制與展示，撰寫論文；李虹偉負責文章的質量控制與審查，監督管理，對文章整體負責。

本文無利益沖突。